Rare and complicated forms of infantile hemangiomas: new therapeutic outlooks

Infantile hemangiomas (IHs) are the most common benign neoplastic pathology of childhood; their natural history generally involves three phases: after the onset, which usually occurs in the first weeks of life, there is the proliferation phase where the IH reaches its maximum development and it is followed by the spontaneous involution which leads to the IH regression. The duration and the extent of these phases may vary widely even though in most of the cases the involution process begins around twelve months of life and the regression, complete or partial, is completed around seventh-ninth year of life. The majority of the IHs does not require any treatment. However, 10%-20% is likely to develop serious complications, functional impairments or aesthetic alterations and entail a timely treatment. Although there is no treatment protocol currently shared, therapies usually used in cases with a complication risk consist in: systemic or intralesional steroids as a first choice; interferon α, vincristine and/or bleomicin as second or third choice and/or surgical treatment. Propranolol, a non-selective beta-blocker, has been used for cardiovascular diseases even in childhood for decades. Since 2008 it has been widely used in the IHs treatment, although it is still "off-label". In literature there are hundreds of cases and some clinical studies that show the effectiveness and safety of this drug for this indication. Thanks to a multidisciplinary team (Dermatologists, Cardiologists, Paediatricians, and Radiologists) of S. Orsola-Malpighi Hospital, a clinical study, which has been previously approved by the ethics committee, is carried out in order to evaluate the efficacy and safety of systemic propranolol in the treatment of IHs in paediatric age. At the end of 2012, 78 patients underwent this treatment: the results we have obtained so far show a good efficacy and safety profile in agreement with the data provided by the literature.

Each one teaches one: characterizing active forms of proteins by single molecule force spectroscopy

This Ph.D. candidate thesis collects the research work I conducted under the supervision of Prof.Bruno Samor´ı in 2005,2006 and 2007. Some parts of this work included in the Part III have been begun by myself during my undergraduate thesis in the same laboratory and then completed during the initial part of my Ph.D. thesis: the whole results have been included for the sake of understanding and completeness. During my graduate studies I worked on two very different protein systems. The theorical trait d’union between these studies, at the biological level, is the acknowledgement that protein biophysical and structural studies must, in many cases, take into account the dynamical states of protein conformational equilibria and of local physico-chemical conditions where the system studied actually performs its function. This is introducted in the introductory part in Chapter 2. Two different examples of this are presented: the structural significance deriving from the action of mechanical forces in vivo (Chapter 3) and the complexity of conformational equilibria in intrinsically unstructured proteins and amyloid formation (Chapter 4). My experimental work investigated both these examples by using in both cases the single molecule force spectroscopy technique (described in Chapter 5 and Chapter 6). The work conducted on angiostatin focused on the characterization of the relationships between the mechanochemical properties and the mechanism of action of the angiostatin protein, and most importantly their intertwining with the further layer of complexity due to disulfide redox equilibria (Part III). These studies were accompanied concurrently by the elaboration of a theorical model for a novel signalling pathway that may be relevant in the extracellular space, detailed in Chapter 7.2. The work conducted on -synuclein (Part IV) instead brought a whole new twist to the single molecule force spectroscopy methodology, applying it as a structural technique to elucidate the conformational equilibria present in intrinsically unstructured proteins. These equilibria are of utmost interest from a biophysical point of view, but most importantly because of their direct relationship with amyloid aggregation and, consequently, the aetiology of relevant pathologies like Parkinson’s disease. The work characterized, for the first time, conformational equilibria in an intrinsically unstructured protein at the single molecule level and, again for the first time, identified a monomeric folded conformation that is correlated with conditions leading to -synuclein and, ultimately, Parkinson’s disease. Also, during the research work, I found myself in the need of a generalpurpose data analysis application for single molecule force spectroscopy data analysis that could solve some common logistic and data analysis problems that are common in this technique. I developed an application that addresses some of these problems, herein presented (Part V), and that aims to be publicly released soon.

Dalla città alla casa, dalla casa alla città: la mutevole ricerca di un Piano per il ben-essere urbano

La ricerca si propone di definire le linee guida per la stesura di un Piano che si occupi di qualità della vita e di benessere. Il richiamo alla qualità e al benessere è positivamente innovativo, in quanto impone agli organi decisionali di sintonizzarsi con la soggettività attiva dei cittadini e, contemporaneamente, rende evidente la necessità di un approccio più ampio e trasversale al tema della città e di una più stretta relazione dei tecnici/esperti con i responsabili degli organismi politicoamministrativi. La ricerca vuole indagare i limiti dell’urbanistica moderna di fronte alla complessità di bisogni e di nuove necessità espresse dalle popolazioni urbane contemporanee. La domanda dei servizi è notevolmente cambiata rispetto a quella degli anni Sessanta, oltre che sul piano quantitativo anche e soprattutto sul piano qualitativo, a causa degli intervenuti cambiamenti sociali che hanno trasformato la città moderna non solo dal punto di vista strutturale ma anche dal punto di vista culturale: l’intermittenza della cittadinanza, per cui le città sono sempre più vissute e godute da cittadini del mondo (turisti e/o visitatori, temporaneamente presenti) e da cittadini diffusi (suburbani, provinciali, metropolitani); la radicale trasformazione della struttura familiare, per cui la famiglia-tipo costituita da una coppia con figli, solido riferimento per l’economia e la politica, è oggi minoritaria; l’irregolarità e flessibilità dei calendari, delle agende e dei ritmi di vita della popolazione attiva; la mobilità sociale, per cui gli individui hanno traiettorie di vita e pratiche quotidiane meno determinate dalle loro origini sociali di quanto avveniva nel passato; l’elevazione del livello di istruzione e quindi l’incremento della domanda di cultura; la crescita della popolazione anziana e la forte individualizzazione sociale hanno generato una domanda di città espressa dalla gente estremamente variegata ed eterogenea, frammentata e volatile, e per alcuni aspetti assolutamente nuova. Accanto a vecchie e consolidate richieste – la città efficiente, funzionale, produttiva, accessibile a tutti – sorgono nuove domande, ideali e bisogni che hanno come oggetto la bellezza, la varietà, la fruibilità, la sicurezza, la capacità di stupire e divertire, la sostenibilità, la ricerca di nuove identità, domande che esprimono il desiderio di vivere e di godere la città, di stare bene in città, domande che non possono essere più soddisfatte attraverso un’idea di welfare semplicemente basata sull’istruzione, la sanità, il sistema pensionistico e l’assistenza sociale. La città moderna ovvero l’idea moderna della città, organizzata solo sui concetti di ordine, regolarità, pulizia, uguaglianza e buon governo, è stata consegnata alla storia passata trasformandosi ora in qualcosa di assai diverso che facciamo fatica a rappresentare, a descrivere, a raccontare. La città contemporanea può essere rappresentata in molteplici modi, sia dal punto di vista urbanistico che dal punto di vista sociale: nella letteratura recente è evidente la difficoltà di definire e di racchiudere entro limiti certi l’oggetto “città” e la mancanza di un convincimento forte nell’interpretazione delle trasformazioni politiche, economiche e sociali che hanno investito la società e il mondo nel secolo scorso. La città contemporanea, al di là degli ambiti amministrativi, delle espansioni territoriali e degli assetti urbanistici, delle infrastrutture, della tecnologia, del funzionalismo e dei mercati globali, è anche luogo delle relazioni umane, rappresentazione dei rapporti tra gli individui e dello spazio urbano in cui queste relazioni si muovono. La città è sia concentrazione fisica di persone e di edifici, ma anche varietà di usi e di gruppi, densità di rapporti sociali; è il luogo in cui avvengono i processi di coesione o di esclusione sociale, luogo delle norme culturali che regolano i comportamenti, dell’identità che si esprime materialmente e simbolicamente nello spazio pubblico della vita cittadina. Per studiare la città contemporanea è necessario utilizzare un approccio nuovo, fatto di contaminazioni e saperi trasversali forniti da altre discipline, come la sociologia e le scienze umane, che pure contribuiscono a costruire l’immagine comunemente percepita della città e del territorio, del paesaggio e dell’ambiente. La rappresentazione del sociale urbano varia in base all’idea di cosa è, in un dato momento storico e in un dato contesto, una situazione di benessere delle persone. L’urbanistica moderna mirava al massimo benessere del singolo e della collettività e a modellarsi sulle “effettive necessità delle persone”: nei vecchi manuali di urbanistica compare come appendice al piano regolatore il “Piano dei servizi”, che comprende i servizi distribuiti sul territorio circostante, una sorta di “piano regolatore sociale”, per evitare quartieri separati per fasce di popolazione o per classi. Nella città contemporanea la globalizzazione, le nuove forme di marginalizzazione e di esclusione, l’avvento della cosiddetta “new economy”, la ridefinizione della base produttiva e del mercato del lavoro urbani sono espressione di una complessità sociale che può essere definita sulla base delle transazioni e gli scambi simbolici piuttosto che sui processi di industrializzazione e di modernizzazione verso cui era orientata la città storica, definita moderna. Tutto ciò costituisce quel complesso di questioni che attualmente viene definito “nuovo welfare”, in contrapposizione a quello essenzialmente basato sull’istruzione, sulla sanità, sul sistema pensionistico e sull’assistenza sociale. La ricerca ha quindi analizzato gli strumenti tradizionali della pianificazione e programmazione territoriale, nella loro dimensione operativa e istituzionale: la destinazione principale di tali strumenti consiste nella classificazione e nella sistemazione dei servizi e dei contenitori urbanistici. E’ chiaro, tuttavia, che per poter rispondere alla molteplice complessità di domande, bisogni e desideri espressi dalla società contemporanea le dotazioni effettive per “fare città” devono necessariamente superare i concetti di “standard” e di “zonizzazione”, che risultano essere troppo rigidi e quindi incapaci di adattarsi all’evoluzione di una domanda crescente di qualità e di servizi e allo stesso tempo inadeguati nella gestione del rapporto tra lo spazio domestico e lo spazio collettivo. In questo senso è rilevante il rapporto tra le tipologie abitative e la morfologia urbana e quindi anche l’ambiente intorno alla casa, che stabilisce il rapporto “dalla casa alla città”, perché è in questa dualità che si definisce il rapporto tra spazi privati e spazi pubblici e si contestualizzano i temi della strada, dei negozi, dei luoghi di incontro, degli accessi. Dopo la convergenza dalla scala urbana alla scala edilizia si passa quindi dalla scala edilizia a quella urbana, dal momento che il criterio del benessere attraversa le diverse scale dello spazio abitabile. Non solo, nei sistemi territoriali in cui si è raggiunto un benessere diffuso ed un alto livello di sviluppo economico è emersa la consapevolezza che il concetto stesso di benessere sia non più legato esclusivamente alla capacità di reddito collettiva e/o individuale: oggi la qualità della vita si misura in termini di qualità ambientale e sociale. Ecco dunque la necessità di uno strumento di conoscenza della città contemporanea, da allegare al Piano, in cui vengano definiti i criteri da osservare nella progettazione dello spazio urbano al fine di determinare la qualità e il benessere dell’ambiente costruito, inteso come benessere generalizzato, nel suo significato di “qualità dello star bene”. E’ evidente che per raggiungere tale livello di qualità e benessere è necessario provvedere al soddisfacimento da una parte degli aspetti macroscopici del funzionamento sociale e del tenore di vita attraverso gli indicatori di reddito, occupazione, povertà, criminalità, abitazione, istruzione, etc.; dall’altra dei bisogni primari, elementari e di base, e di quelli secondari, culturali e quindi mutevoli, trapassando dal welfare state allo star bene o well being personale, alla wellness in senso olistico, tutte espressioni di un desiderio di bellezza mentale e fisica e di un nuovo rapporto del corpo con l’ambiente, quindi manifestazione concreta di un’esigenza di ben-essere individuale e collettivo. Ed è questa esigenza, nuova e difficile, che crea la diffusa sensazione dell’inizio di una nuova stagione urbana, molto più di quanto facciano pensare le stesse modifiche fisiche della città.

Corporate Venture Capital: How established firms use external resources to create new competencies

This Doctoral Dissertation is triggered by an emergent trend: firms are increasingly referring to investments in corporate venture capital (CVC) as means to create new competencies and foster the search for competitive advantage through the use of external resources. CVC is generally defined as the practice by non-financial firms of placing equity investments in entrepreneurial companies. Thus, CVC can be interpreted (i) as a key component of corporate entrepreneurship - acts of organizational creation, renewal, or innovation that occur within or outside an existing organization– and (ii) as a particular form of venture capital (VC) investment where the investor is not a traditional and financial institution, but an established corporation. My Dissertation, thus, simultaneously refers to two streams of research: corporate strategy and venture capital. In particular, I directed my attention to three topics of particular relevance for better understanding the role of CVC. In the first study, I moved from the consideration that competitive environments with rapid technological changes increasingly force established corporations to access knowledge from external sources. Firms, thus, extensively engage in external business development activities through different forms of collaboration with partners. While the underlying process common to these mechanisms is one of knowledge access, they are substantially different. The aim of the first study is to figure out how corporations choose among CVC, alliance, joint venture and acquisition. I addressed this issue adopting a multi-theoretical framework where the resource-based view and real options theory are integrated. While the first study mainly looked into the use of external resources for corporate growth, in the second work, I combined an internal and an external perspective to figure out the relationship between CVC investments (exploiting external resources) and a more traditional strategy to create competitive advantage, that is, corporate diversification (based on internal resources). Adopting an explorative lens, I investigated how these different modes to renew corporate current capabilities interact to each other. More precisely, is CVC complementary or substitute to corporate diversification? Finally, the third study focused on the more general field of VC to investigate (i) how VC firms evaluate the patent portfolios of their potential investee companies and (ii) whether the ability to evaluate technology and intellectual property varies depending on the type of investors, in particular for what concern the distinction between specialized versus generalist VCs and independent versus corporate VCs. This topic is motivated by two observations. First, it is not clear yet which determinants of patent value are primarily considered by VCs in their investment decisions. Second, VCs are not all alike in terms of technological experiences and these differences need to be taken into account.

An Analysis of Living Conditions in Rural Villages in China. A New Geography of the Country.

Analysts, politicians and international players from all over the world look at China as one of the most powerful countries on the international scenario, and as a country whose economic development can significantly impact on the economies of the rest of the world. However many aspects of this country have still to be investigated. First the still fundamental role played by Chinese rural areas for the general development of the country from a political, economic and social point of view. In particular, the way in which the rural areas have influenced the social stability of the whole country has been widely discussed due to their strict relationship with the urban areas where most people from the countryside emigrate searching for a job and a better life. In recent years many studies have mostly focused on the urbanization phenomenon with little interest in the living conditions in rural areas and in the deep changes which have occurred in some, mainly agricultural provinces. An analysis of the level of infrastructure is one of the main aspects which highlights the principal differences in terms of living conditions between rural and urban areas. In this thesis, I first carried out the analysis through the multivariate statistics approach (Principal Component Analysis and Cluster Analysis) in order to define the new map of rural areas based on the analysis of living conditions. In the second part I elaborated an index (Living Conditions Index) through the Fuzzy Expert/Inference System. Finally I compared this index (LCI) to the results obtained from the cluster analysis drawing geographic maps. The data source is the second national agricultural census of China carried out in 2006. In particular, I analysed the data refer to villages but aggregated at province level.

Fish quality assessment through the application of chemico-physical, sensory and microbiological analyses

The quality of fish products is indispensably linked to the freshness of the raw material modulated by appropriate manipulation and storage conditions, specially the storage temperature after catch. The purpose of the research presented in this thesis, which was largely conducted in the context of a research project funded by Italian Ministry of Agricultural, Food and Forestry Policies (MIPAAF), concerned the evaluation of the freshness of farmed and wild fish species, in relation to different storage conditions, under ice (0°C) or at refrigeration temperature (4°C). Several specimens of different species, bogue (Boops boops), red mullet (Mullus barbatus), sea bream (Sparus aurata) and sea bass (Dicentrarchus labrax), during storage, under the different temperature conditions adopted, have been examined. The assessed control parameters were physical (texture, through the use of a dynamometer; visual quality using a computer vision system (CVS)), chemical (through footprint metabolomics 1H-NMR) and sensory (Quality Index Method (QIM). Microbiological determinations were also carried out on the species of hake (Merluccius merluccius). In general obtained results confirmed that the temperature of manipulation/conservation is a key factor in maintaining fish freshness. NMR spectroscopy showed to be able to quantify and evaluate the kinetics for unselected compounds during fish degradation, even a posteriori. This can be suitable for the development of new parameters related to quality and freshness. The development of physical methods, particularly the image analysis performed by computer vision system (CVS), for the evaluation of fish degradation, is very promising. Among CVS parameters, skin colour, presence and distribution of gill mucus, and eye shape modification evidenced a high sensibility for the estimation of fish quality loss, as a function of the adopted storage conditions. Particularly the eye concavity index detected on fish eye showed a high positive correlation with total QIM score.

Optimization of molecular and crystalline forms of drugs, agrochemicals, pesticides in relation to activity, bioavailability, patentability and to the fabrication of polymorphs, solvates, co-crystals with green chemistry methods

This doctorate was funded by the Regione Emilia Romagna, within a Spinner PhD project coordinated by the University of Parma, and involving the universities of Bologna, Ferrara and Modena. The aim of the project was: - Production of polymorphs, solvates, hydrates and co-crystals of active pharmaceutical ingredients (APIs) and agrochemicals with green chemistry methods; - Optimization of molecular and crystalline forms of APIs and pesticides in relation to activity, bioavailability and patentability. In the last decades, a growing interest in the solid-state properties of drugs in addition to their solution chemistry has blossomed. The achievement of the desired and/or the more stable polymorph during the production process can be a challenge for the industry. The study of crystalline forms could be a valuable step to produce new polymorphs and/or co-crystals with better physical-chemical properties such as solubility, permeability, thermal stability, habit, bulk density, compressibility, friability, hygroscopicity and dissolution rate in order to have potential industrial applications. Selected APIs (active pharmaceutical ingredients) were studied and their relationship between crystal structure and properties investigated, both in the solid state and in solution. Polymorph screening and synthesis of solvates and molecular/ionic co-crystals were performed according to green chemistry principles. Part of this project was developed in collaboration with chemical/pharmaceutical companies such as BASF (Germany) and UCB (Belgium). We focused on on the optimization of conditions and parameters of crystallization processes (additives, concentration, temperature), and on the synthesis and characterization of ionic co-crystals. Moreover, during a four-months research period in the laboratories of Professor Nair Rodriguez-Hormedo (University of Michigan), the stability in aqueous solution at the equilibrium of ionic co-crystals (ICCs) of the API piracetam was investigated, to understand the relationship between their solid-state and solution properties, in view of future design of new crystalline drugs with predefined solid and solution properties.

La cooperazione dell'UE nella creazione di uno spazio sicuro nella globalizzazione come possibile modello per la regione dell'Asia Centrale

Gli ultimi anni hanno visto importanti cambiamenti positivi nella cooperazione interstatale in Asia centrale. Crescenti minacce come il terrorismo internazionale, l'estremismo religioso e politico, il traffico di droga, ecc, causati dagli interessi geopolitici e geo-economici delle potenze mondiali, hanno contribuito alla formazione di una politica estera più coordinata e coerente degli Stati della regione. Questo processo si manifesta nella partecipazione attiva dell’istituzionalizzazione della Shanghai Organizzazione del Commonwealth (SOC), Conferenza sulle misure di costruzione d’interazione e fiducia in Asia (CICA) e Organizzazione del Trattato di Sicurezza Collettiva (CSTO). Problemi moderni di sicurezza in Asia centrale dovrebbero essere risolti in dei nuovi modi, non convenzionali. Le nuove minacce alla sicurezza richiedono modi non standard per risolvere il problema. Considerate le differenze fondamentali dell'Unione europea e degli Stati dell'Asia centrale nei valori e dal punto di vista in materia di sicurezza. I paesi dell'Asia centrale non sono pronti per l'integrazione politica. Nonostante questo, nell’Asia centrale sono state adottate misure per contrastare le minacce non convenzionali. L’esperienza europea di unire gli sforzi della regione per garantire la sicurezza interna, può essere utilizzata dai paesi dell'Asia centrale, soprattutto, in primo luogo sulla formazione del quadro istituzionale e giuridico per la cooperazione operativa delle forze dell'ordine per le seguenti aree: • prevenzione del traffico di droga attraverso gli Stati dell'Asia centrale; • lotta contro nuove forme di terrorismo ed estremismo; • limitare la dimensione della migrazione clandestina; • migliorare la protezione giuridica dei cittadini. Fino a poco tempo fa, questi temi hanno ricevuto poca attenzione, sia nella teoria sia nella pratica, poiché i problemi di sicurezza della società erano principalmente ridotti per evitare il pericolo di guerra.

Kinematics of local and high-z galaxies through 3D modeling of emission-line datacubes

The kinematics is a fundamental tool to infer the dynamical structure of galaxies and to understand their formation and evolution. Spectroscopic observations of gas emission lines are often used to derive rotation curves and velocity dispersions. It is however difficult to disentangle these two quantities in low spatial-resolution data because of beam smearing. In this thesis, we present 3D-Barolo, a new software to derive the gas kinematics of disk galaxies from emission-line data-cubes. The code builds tilted-ring models in the 3D observational space and compares them with the actual data-cubes. 3D-Barolo works with data at a wide range of spatial resolutions without being affected by instrumental biases. We use 3D-Barolo to derive rotation curves and velocity dispersions of several galaxies in both the local and the high-redshift Universe. We run our code on HI observations of nearby galaxies and we compare our results with 2D traditional approaches. We show that a 3D approach to the derivation of the gas kinematics has to be preferred to a 2D approach whenever a galaxy is resolved with less than about 20 elements across the disk. We moreover analyze a sample of galaxies at z~1, observed in the H-alpha line with the KMOS/VLT spectrograph. Our 3D modeling reveals that the kinematics of these high-z systems is comparable to that of local disk galaxies, with steeply-rising rotation curves followed by a flat part and H-alpha velocity dispersions of 15-40 km/s over the whole disks. This evidence suggests that disk galaxies were already fully settled about 7-8 billion years ago. In summary, 3D-Barolo is a powerful and robust tool to separate physical and instrumental effects and to derive a reliable kinematics. The analysis of large samples of galaxies at different redshifts with 3D-Barolo will provide new insights on how galaxies assemble and evolve throughout cosmic time.

L'intervento pubblico europeo per il territorio tra globalizzazione e crisi dello Stato. Strumenti teorici per la riduzione delle disuguaglianze.

Il presente elaborato indaga l’evoluzione del rapporto tra ordinamento giuridico e territorio, alla luce dei processi di globalizzazione e integrazione europea. Nel secondo dopoguerra, infatti, si è assistito ad un’evoluzione dello Stato moderno in quello che è stato definito come lo Stato keynesiano, nel quale convivevano una forte presenza pubblica nell’economia interna e un basso livello di internazionalizzazione del commercio mondiale. La crisi di tale modello è la crisi dello Stato territoriale, che viene attraversato da nuovi flussi economici che premiano città e regioni, facendo perdere di importanza alla dimensione nazionale. Ciò è avvolorato dal processo di integrazione europea che dagli anni ’80 in poi trova nuovo vigore e comincia a limitare l’intervento pubblico nell’economia agendo sia sul piano degli aiuti di Stato, che sui bilanci nazionali. Tali dinamiche producono la crisi dell’unità dello Stato sotto un aspetto giuridico-territoriale, per via del crescente ruolo tanto delle istituzioni europee, da una parte, e di città e Regioni, dall’altra, le quali diventano nuove dimensioni normative che sfidano la sovranità statale. Allo stesso tempo, si indebolisce anche l’unità sociale, con divari territoriali crescenti, sia a livello inter- che intra- regionali. In questo contesto, si approfondirà come l’intervento pubblico europeo sia sul piano della coesione, che su quello relativo agli aiuti di Stato non solo tenda ad una riduzione dei divari, ma anche ad una riconfigurazione del territorio europeo. Infatti, grazie ai suoi strumenti, città e regioni hanno la possibilità di superare i propri confini amministrativi al fine di creare nuove forme di cooperazione territoriale. In questo scenario, si proporrà una riflessione sulla possibilità di un rinnovato principio di sussidiarietà, che tenga conto della struttura reticolare dell’attuale contesto territoriale europeo, così come degli attuali rapporti tra la dimensione del mercato e quella sociale, al fine di meglio descrivere un ordinamento europeo in senso materiale.