Changes in tumor stiffness for early prediction of tumor response to sorafenib: a proof-of-concept study with elastosonography in an animal model of Hepatocellular Carcinoma (HCC)

Background and aims: Sorafenib is the reference therapy for advanced Hepatocellular Carcinoma (HCC). No method exists to predict in the very early period subsequent individual response. Starting from the clinical experience in humans that subcutaneous metastases may rapidly change consistency under sorafenib and that elastosonography a new ultrasound based technique allows assessment of tissue stiffness, we investigated the role of elastonography in the very early prediction of tumor response to sorafenib in a HCC animal model. Methods: HCC (Huh7 cells) subcutaneous xenografting in mice was utilized. Mice were randomized to vehicle or treatment with sorafenib when tumor size was 5-10 mm. Elastosonography (Mylab 70XVG, Esaote, Genova, Italy) of the whole tumor mass on a sagittal plane with a 10 MHz linear transducer was performed at different time points from treatment start (day 0, +2, +4, +7 and +14) until mice were sacrified (day +14), with the operator blind to treatment. In order to overcome variability in absolute elasticity measurement when assessing changes over time, values were expressed in arbitrary units as relative stiffness of the tumor tissue in comparison to the stiffness of a standard reference stand-off pad lying on the skin over the tumor. Results: Sor-treated mice showed a smaller tumor size increase at day +14 in comparison to vehicle-treated (tumor volume increase +192.76% vs +747.56%, p=0.06). Among Sor-treated tumors, 6 mice showed a better response to treatment than the other 4 (increase in volume +177% vs +553%, p=0.011). At day +2, median tumor elasticity increased in Sor-treated group (+6.69%, range –30.17-+58.51%), while decreased in the vehicle group (-3.19%, range –53.32-+37.94%) leading to a significant difference in absolute values (p=0.034). From this time point onward, elasticity decreased in both groups, with similar speed over time, not being statistically different anymore. In Sor-treated mice all 6 best responders at day 14 showed an increase in elasticity at day +2 (ranging from +3.30% to +58.51%) in comparison to baseline, whereas 3 of the 4 poorer responders showed a decrease. Interestingly, these 3 tumours showed elasticity values higher than responder tumours at day 0. Conclusions: Elastosonography appears a promising non-invasive new technique for the early prediction of HCC tumor response to sorafenib. Indeed, we proved that responder tumours are characterized by an early increase in elasticity. The possibility to distinguish a priori between responders and non responders based on the higher elasticity of the latter needs to be validated in ad-hoc experiments as well as a confirmation of our results in humans is warranted.

Disponibilità degli effetti della risoluzione e reviviscenza del contratto

La ricerca sul tema “Disponibilità degli effetti della risoluzione e reviviscenza del contratto” analizza se, e come, gli effetti della risoluzione possano essere oggetto di disposizione ad opera delle parti. In particolare, se, ed in che modo, il contraente non inadempiente che abbia agito in risoluzione, in via giudiziale o stragiudiziale, possa incidere unilateralmente sulla sorte finale del vincolo contrattuale paralizzando l’effetto risolutivo già in atto attraverso una tardiva richiesta di adempimento. La questione della reversibilità dell’effetto risolutivo, che si è posta in forma paradigmatica nell’ambito della diffida ad adempiere, ha diviso dottrina e giurisprudenza per oltre trent’anni: laddove la giurisprudenza ha costantemente ammesso il creditore a recuperare il contratto risolto e a pretenderne ancora l’esecuzione, ritenendo che la risoluzione concreti un vantaggio unilaterale del creditore, da lui sempre liberamente disponibile, la dottrina ha optato per la irreversibilità dell’effetto risolutivo, in ossequio al principio di tutela dell’affidamento dell’inadempiente ad aver certezza sulla sorte finale del vincolo e a non rimanere esposto a tempo indefinito agli arbitri di controparte. Sono di recente intervenute le Sezioni Unite (Cass., sez. un., 14 gennaio 2009, n. 553), che, in direzione diametralmente opposta rispetto al granitico orientamento giurisprudenziale, hanno integralmente accolto i rilievi critici della dottrina ed escluso la disponibilità dell’effetto risolutivo derivante dallo spirare inutile del termine fissato in diffida, con ciò precludendo al contraente non inadempiente di tornare a esigere l’adempimento a risoluzione avvenuta.