Gli effetti della terapia di resincronizzazione cardiaca in pazienti con fibrillazione atriale permanente sulla sopravvivenza a lungo-termine: l'importanza dell'ablazione del nodo atrio-ventricolare

La terapia di resincronizzazione cardiaca (TRC) è un presidio non farmacologico che riduce la mortalità e la morbosità nei pazienti con scompenso refrattario alla terapia medica. La maggior parte dei dati riguardanti gli effetti della TRC coinvolgono i pazienti con le indicazioni consolidate seguenti: classe NYHA III-IV, ritardo della conduzione ventricolare (QRS>opp= 20 msec), disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra >opp= 35%) e ritmo sinusale (RS). Mentre è noto che la fibrillazione atriale permanente (FA) sia presente in una porzione consistente dei pazienti con scompenso cardiaco, vi sono pochi dati riguardanti la sopravvivenza e gli effetti a lungo-termine della TRC in pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale (FA); la maggior parte degli studi sono osservazionali ed hanno dimostrato che la TRC potrebbe conferire dei benefici a corto e medio termine anche in pazienti con FA permanente. Solo recentemente un ampio studio osservazionale ha descritto che, a lungo-termine, la TRC migliora significativamente la capacità funzionale, la frazione di eiezione e induce il rimodellamento inverso del ventricolo sinistro solamente in quei pazienti con FA dove la TRC viene combinata con l’ablazione del nodo atrio-ventricolare (NAV). La strategia ablativa del NAV infatti conferendo una stimolazione completa e costante, permette di eliminare gli effetti del ritmo spontaneo di FA (ritmo irregolare e tendenzialmente tachicardico) cheinterferisce in maniera importante con la stimolazione biventricolare in particolare durante gli sforzi fisici. Sulla base di queste premesse il presente studio si propone di valutare gli effetti a lungo-termine della TRC su pazienti con scompenso cardiaco e FA permanente focalizzando su due aspetti principali: 1) confrontando la sopravvivenza di pazienti con FA permanente rispetto ai pazienti in RS; 2) confrontando la sopravvivenza di pazienti in FA suddivisi secondo la modalità di controllo della frequenza con somministrazione di farmaci antiaritmici (gruppo FA-farm) oppure mediante controllo ablazione del NAV (gruppo FA-abl). Metodi e risultati: Sono presentati i dati di 1303 pazienti sottoposti consecutivamente ad impianto di dispositivo per la TRC e seguiti per un periodo mediano di 24 mesi. Diciotto pazienti sono stati persi durante il follow-up per cui la popolazione dello studio è rappresentata da una popolazione totale di 1295 pazienti di cui 1042 in RS e 243 (19%) in FA permanente. Nei pazienti con FA il controllo della frequenza cardiaca è stato effettuato mediante la somministrazione di farmaci anti-aritmici (gruppo FA-farm: 125 pazienti) oppure mediante ablazione del NAV (FA-abl: 118 pazienti). Rispetto ai pazienti in RS, i pazienti in FA permanente erano significativamente più vecchi, più spesso presentavano eziologia nonischemica, avevano una frazione di eiezione più elevata al preimpianto, una durata del QRS minore e erano più raramente trattati con un defibrillatore. Lungo un follow-up mediano di 24 mesi, 170/1042 pazienti in RS e 39/243 in FA sono deceduti (l’incidenza di mortalità a 1 anno era di 8,4% e 8,9%, rispettivamente). I rapporti di rischio derivanti dall’analisi multivariata con il 95% dell’intervallo di confidenza (HR, 95% CI) erano simili sia per la morte per tutte le cause che per la morte cardiaca (0.9 [0.57-1.42], p=0.64 e 1.00 [0.60-1.66] p=0.99, rispettivamente). Fra i pazienti con FA, il gruppo FA-abl presentava una durata media del QRS minore ed era meno frequentemente trattato con il defibrillatore impiantabile rispetto al gruppo FA-farm. Soli 11/118 pazienti del FA-abl sono deceduti rispetto a 28/125 nel gruppo FA-farm (mortalità cumulativa a 1 anno di 9,3% e 15,2% rispettivamente, p<0.001), con HR, 95% CI per FA-abl vs FA-farm di 0.15 [0.05-0.43],,p<0.001 per la mortalità per tutte le cause, di 0.18 [0.06-0.57], p=0.004 per la mortalità cardiaca, e di 0.09 [0.02-0.42], p<0.002 per la mortalità da scompenso cardiaco. Conclusioni: I pazienti con scompenso cardiaco e FA permanente trattati con la TRC presentano una simile sopravvivenza a lungo-termine di pazienti in RS. Nei pazienti in FA l’ablazione del NAV in aggiunta alla TRC migliora significativamente la sopravvivenza rispetto alla sola TRC; questo effetto è ottenuto primariamente attraverso una riduzione della morte per scompenso cardiaco.

Il diritto del governo del territorio tra assetti territoriali e sviluppo economico

L’oggetto della tesi di dottorato è costituito, nel quadro delle reciproche relazioni tra assetti territoriali e sviluppo economico, dalla dimensione giuridica del governo del territorio. Il diritto del governo del territorio, infatti, sta attraversando, con un ritmo ed una intensità crescenti, una fase di profonde e non sempre lineari trasformazioni. Questi mutamenti, lungi dal limitarsi ad aspetti specifici e particolari, incidono sui «fondamentali» stessi della «materia», arrivando a mettere in discussione le ricostruzioni teoriche più accreditate e le prassi applicative maggiormente consolidate. A dispetto della rilevanza delle innovazioni, però, la dimensione giuridica del governo del territorio seguita ad essere un campo segnato da una notevole continuità ed ambiguità di fondo, dove le innovazioni stesse procedono di pari passo con le contraddizioni. Un’ambiguità che, fatalmente, si riflette sull’azione delle pubbliche amministrazioni cui sono attribuiti compiti in materia. Queste, infatti, trovandosi spesso tra l’«incudine» (delle innovazioni) ed il «martello» (delle contraddizioni), sono costrette ad operare in un contesto fortemente disomogeneo e disarticolato già sul piano normativo. Da qui deriva, altresì, la difficoltà di restituirne una cifra complessiva che non sia la riproposizione di piatte descrizioni del processo di progressivo, ma costante incremento della «complessità» - normativa, organizzativa e funzionale - del sistema giuridico di disciplina del territorio, a cui corrisponde ciò che appare sempre di più come una forma implicita di «rinuncia» a logiche e moduli d’azione più o meno unitari nella definizione degli assetti territoriali: in questo senso, pertanto, vanno lette le ricorrenti affermazioni relative allo stato di crisi che, anche prescindendo dai difetti congeniti della disciplina per come si è venuta giuridicamente a configurare, caratterizza il sistema di pianificazione territoriale ed urbanistica. Si spiega così perché, nonostante il profluvio di interventi da parte dei diversi legislatori, specialmente regionali, si sia ancora ben lontani dal fornire una risposta adeguata ai molteplici profili di criticità del sistema giuridico di disciplina del territorio: tra i quali, su tutti, va sicuramente menzionata la sempre più marcata asimmetria tra la configurazione «ontologicamente» territoriale e spaziale degli strumenti cui si tende a riconoscere la funzione di «motore immobile» dei processi di governo del territorio - i piani - e la componente temporale degli stessi in relazione alle vorticose modificazioni del contesto socio-economico di riferimento. Né, a dire il vero, gli «antidoti» alla complessità, via via introdotti in sede regionale, sembrano aver sortito - almeno fino ad ora - gli effetti sperati. L’esito di tutto ciò, però, non può che essere il progressivo venir meno di logiche unitarie e, soprattutto, «sistemiche» nella definizione degli assetti territoriali. Fenomeno, questo, che - paradossalmente - si manifesta con maggiore intensità proprio nel momento in cui, stante il legame sempre più stretto tra sviluppo socio-economico e competitività dei singoli sistemi territoriali, l’ordinamento dovrebbe muovere nella direzione opposta. Date le premesse, si è dunque strutturato il percorso di ricerca e analisi nel modo seguente. In primo luogo, si sono immaginati due capitoli nei quali sono trattati ed affrontati i temi generali dell’indagine e lo sfondo nel quale essa va collocata: le nozioni di governo del territorio e di urbanistica, nonché quella, eminentemente descrittiva, di governo degli assetti territoriali, i loro contenuti e le funzioni maggiormente rilevanti riconducibili a tali ambiti; la tematica della competitività e degli interessi, pubblici, privati e collettivi correlati allo sviluppo economico dei singoli sistemi territoriali; la presunta centralità riconosciuta, in questo quadro, al sistema di pianificazione territoriale ed urbanistica in una prospettiva promozionale dello sviluppo economico; ma, soprattutto, i riflessi ed i mutamenti indotti al sistema giuridico di disciplina del territorio dall’azione delle dinamiche cosiddette glocal: questo, sia per quanto concerne le modalità organizzative e procedimentali di esercizio delle funzioni da parte dei pubblici poteri, sia per quanto attiene, più in generale, alla composizione stessa degli interessi nella definizione degli assetti territoriali. In secondo luogo, si è reputato necessario sottoporre a vaglio critico il sistema pianificatorio, cercando di evidenziare i fattori strutturali e gli ulteriori elementi che hanno determinato il suo insuccesso come strumento per realizzare le condizioni ‘ottimali’ per lo sviluppo economico delle collettività che usano il territorio. In terzo luogo, poi, si è rivolto lo sguardo al quadro delle soluzioni individuate dalla normativa e, per certi versi, offerte dalla prassi alla crisi che ha investito il sistema di pianificazione del territorio, soffermandosi, specificatamente e con approccio critico, sull’urbanistica per progetti e sull’urbanistica consensuale nelle loro innumerevoli articolazioni e partizioni. Infine, si è provato a dar conto di quelle che potrebbero essere le linee evolutive dell’ordinamento, anche in un’ottica de jure condendo. Si è tentato, cioè, di rispondere, sulla base dei risultati raggiunti, alla domanda se e a quali condizioni il sistema di pianificazione territoriale ed urbanistica possa dirsi il modello preferibile per un governo degli assetti territoriali funzionale a realizzare le condizioni ottimali per lo sviluppo economico.

Meccanismi evolutivi dei parapoxvirus: caratterizzazione genomica di pseudocowpoxvirus e messa a punto di sistemi per lo studio delle ricombinazioni

The Poxviruses are a family of double stranded DNA (dsDNA) viruses that cause disease in many species, both vertebrate and invertebrate. Their genomes range in size from 135 to 365 kbp and show conservation in both organization and content. In particular, the central genomic regions of the chordopoxvirus subfamily (those capable of infecting vertebrates) contain 88 genes which are present in all the virus species characterised to date and which mostly occur in the same order and orientation. In contrast, however, the terminal regions of the genomes frequently contain genes that are species or genera-specific and that are not essential for the growth of the virus in vitro but instead often encode factors with important roles in vivo including modulation of the host immune response to infection and determination of the host range of the virus. The Parapoxviruses (PPV), of which Orf virus is the prototypic species, represent a genus within the chordopoxvirus subfamily of Poxviridae and are characterised by their ability to infect ruminants and humans. The genus currently contains four recognised species of virus, bovine papular stomatitis virus (BPSV) and pseudocowpox virus (PCPV) both of which infect cattle, orf virus (OV) that infects sheep and goats, and parapoxvirus of red deer in New Zealand (PVNZ). The ORFV genome has been fully sequenced, as has that of BPSV, and is ~138 kb in length encoding ~132 genes. The vast majority of these genes allow the virus to replicate in the cytoplasm of the infected host cell and therefore encode proteins involved in replication, transcription and metabolism of nucleic acids. These genes are well conserved between all known genera of poxviruses. There is however another class of genes, located at either end of the linear dsDNA genome, that encode proteins which are non-essential for replication and generally dictate host range and virulence of the virus. The non-essential genes are often the most variable within and between species of virus and therefore are potentially useful for diagnostic purposes. Given their role in subverting the host-immune response to infection they are also targets for novel therapeutics. The function of only a relatively small number of these proteins has been elucidated and there are several genes whose function still remains obscure principally because there is little similarity between them and proteins of known function in current sequence databases. It is thought that by selectively removing some of the virulence genes, or at least neutralising the proteins in some way, current vaccines could be improved. The evolution of poxviruses has been proposed to be an adaptive process involving frequent events of gene gain and loss, such that the virus co-evolves with its specific host. Gene capture or horizontal gene transfer from the host to the virus is considered an important source of new viral genes including those likely to be involved in host range and those enabling the virus to interfere with the host immune response to infection. Given the low rate of nucleotide substitution, recombination can be seen as an essential evolutionary driving force although it is likely underestimated. Recombination in poxviruses is intimately linked to DNA replication with both viral and cellular proteins participate in this recombination-dependent replication. It has been shown, in other poxvirus genera, that recombination between isolates and perhaps even between species does occur, thereby providing another mechanism for the acquisition of new genes and for the rapid evolution of viruses. Such events may result in viruses that have a selective advantage over others, for example in re-infections (a characteristic of the PPV), or in viruses that are able to jump the species barrier and infect new hosts. Sequence data related to viral strains isolated from goats suggest that possible recombination events may have occurred between OV and PCPV (Ueda et al. 2003). The recombination events are frequent during poxvirus replication and comparative genomic analysis of several poxvirus species has revealed that recombinations occur frequently on the right terminal region. Intraspecific recombination can occur between strains of the same PPV species, but also interspecific recombination can happen depending on enough sequence similarity to enable recombination between distinct PPV species. The most important pre-requisite for a successful recombination is the coinfection of the individual host by different virus strains or species. Consequently, the following factors affecting the distribution of different viruses to shared target cells need to be considered: dose of inoculated virus, time interval between inoculation of the first and the second virus, distance between the marker mutations, genetic homology. At present there are no available data on the replication dynamics of PPV in permissive and non permissive hosts and reguarding co-infetions there are no information on the interference mechanisms occurring during the simultaneous replication of viruses of different species. This work has been carried out to set up permissive substrates allowing the replication of different PPV species, in particular keratinocytes monolayers and organotypic skin cultures. Furthermore a method to isolate and expand ovine skin stem cells was has been set up to indeep further aspects of viral cellular tropism during natural infection. The study produced important data to elucidate the replication dynamics of OV and PCPV virus in vitro as well as the mechanisms of interference that can arise during co-infection with different viral species. Moreover, the analysis carried on the genomic right terminal region of PCPV 1303/05 contributed to a better knowledge of the viral genes involved in host interaction and pathogenesis as well as to locate recombination breakpoints and genetic homologies between PPV species. Taken together these data filled several crucial gaps for the study of interspecific recombinations of PPVs which are thought to be important for a better understanding of the viral evolution and to improve the biosafety of antiviral therapy and PPV-based vectors.