Le determinanti del ricorso al debito delle piccole e medie imprese italiane: un'analisi empirica

L’analisi condotta nella tesi mira ad indagare le determinanti del debito delle piccole e medie imprese italiane: la domanda di ricerca è indirizzata a capire se la struttura finanziaria di queste ultime segue i modelli teorici sviluppati nell’ambito della letteratura di Corporate Finance o se, d’altro canto, non sia possibile prescindere dalle peculiarità delle piccole e medie imprese per spiegare il ricorso alle diverse fonti di finanziamento. La ricerca empirica effettuata nella dissertazione vuole essere un tentativo di coniugare le teorie di riferimento e le evidenze empiriche relative alle piccole e medie imprese italiane, analizzandone il comportamento attraverso lo studio del campione di dati fornito da Capitalia, relativo alla Nona Indagine per il periodo 2001-2003. Il campione in oggetto fa riferimento a circa 4000 imprese con più di 10 addetti, prevalentemente del settore manifatturiero. Per indagare le determinanti del debito nelle sue componenti più tradizionali, si sono prese in considerazione il debito commerciale e il debito bancario a breve termine come forme di finanziamento correnti mentre, tra le forme di finanziamento di medio-lungo periodo, le variabili usate sono state il ricorso al debito bancario a lungo termine e a strumenti obbligazionari. Inoltre, si è ricorso anche a misure più tradizionali di leva finanziaria, quali il rapporto di indebitamento, la proporzione tra debiti bancari, sia di breve che di lungo periodo, e l’ammontare dei finanziamenti esterni rispetto al valore dell’impresa, distinguendo anche qui, tra finanziamenti a breve e a lungo termine. L’analisi descrittiva ha mostrato il massiccio ricorso al debito bancario e, in generale, alle forme di indebitamento a breve. Le imprese di dimensioni minori, più giovani e opache tendono a ricorrere alle fonti interne e a forme di indebitamento a breve, mentre le imprese maggiormente dimensionate mostrano una struttura del debito più articolata. Questo ha suggerito la definizione di una diversa misura di debito, che tiene conto della complessità della sua struttura all’interno delle imprese, in base ad un ricorso di tipo gerarchico alle fonti di finanziamento: il grado di complessità dipende dalle tipologie e dalla quantità dei contratti di debito conclusi dall’impresa . E’ plausibile pensare che le imprese ricorrano prima alle fonti interne di finanziamento, perché prive di costi, e poi all’indebitamento nei confronti di diversi stakeholders: rispetto alla prossimità e alla facilità dell’ottenimento del finanziamento, è sembrato naturale pensare che un’impresa ricorra dapprima al debito commerciale, poi al debito bancario e solo infine all’emissione di obbligazioni, in un ordine gerarchico. Ne consegue che se un’impresa (non) ha contratto debiti con fornitori, banche e mercato, la complessità della struttura del suo debito è massima (nulla). L’analisi econometrica successiva è stata indirizzata in tre direzioni. In primis, l’analisi longitudinale dei dati è stata volta ad evidenziare se la struttura finanziaria delle PMI risponde ad un particolare modello teorico, in accordo con le teoria tradizionali di riferimento. In secondo luogo, l’analisi delle determinanti si è allargata allo studio degli aspetti peculiari delle imprese medio-piccole. Infine, si è indagato se, nell’ambito delle imprese di dimensioni minori, si osservano comportamenti omogenei oppure se determinate scelte nelle fonti di finanziamento sono da ricondurre all’esistenza di alcuni vincoli. Quindi, partendo dalla rassegna dei principali riferimenti nella letteratura, costituiti dalla Trade-off theory (Modigliani e Miller, 1963, De Angelo e Masulis, 1980, Miller, 1977), dalla Pecking order theory (Myers 1984, Myers e Majluf, 1984) e dalla Financial growth cycle theory (Berger e Udell, 1998), una prima serie di analisi econometriche è stata rivolta alla verifica empirica delle teorie suddette. Una seconda analisi mira, invece, a capire se il comportamento delle imprese possa essere spiegato anche da altri fattori: il modello del ciclo di vita dell’impresa, mutuato dalle discipline manageriali, così come il contesto italiano e la particolarità del rapporto bancaimpresa, hanno suggerito l’analisi di altre determinanti al ricorso delle diverse fonti di debito. Di conseguenza, si sono usate delle opportune analisi econometriche per evidenziare se la struttura proprietaria e di controllo dell’impresa, il suo livello di complessità organizzativa possano incidere sulla struttura del debito delle imprese. Poi, si è indagato se il massiccio ricorso al debito bancario è spiegato dalle peculiarità del rapporto banca-impresa nel nostro Paese, rintracciabili nei fenomeni tipici del relationship lending e del multiaffidamento. Ancora, si sono verificati i possibili effetti di tale rapporto sulla complessità della struttura del debito delle imprese. Infine, l’analisi della letteratura recente sulla capital structure delle imprese, l’approccio sviluppato da Fazzari Hubbard e Petersen (1988) e Almeida e Campello (2006 , 2007) ha suggerito un ultimo livello di analisi. La presenza di vincoli nelle decisioni di finanziamento, legati essenzialmente alla profittabilità, alla dimensione delle imprese, alle sue opportunità di crescita, e alla reputazione verso l’esterno, secondo la letteratura recente, è cruciale nell’analisi delle differenze sistematiche di comportamento delle imprese. Per di più, all’interno del lavoro di tesi, così come in Almeida e Campello (2007), si è ipotizzato che la propensione agli investimenti possa essere considerata un fattore endogeno rispetto alla struttura del debito delle imprese, non esogeno come la letteratura tradizionale vuole. Per questo motivo, si è proceduto ad un ultimo tipo di analisi econometrica, volta a rilevare possibili differenze significative nel comportamento delle imprese rispetto al ricorso alle fonti di finanziamento a titolo di debito: nel caso in cui esse presentino una dimensione contenuta, una bassa redditività e una scarsa reputazione all’esterno infatti, vi dovrebbe essere un effetto di complementarietà tra fonti interne ed esterne. L’effetto sarebbe tale per cui non sussisterebbe, o per lo meno non sarebbe significativa, una relazione negativa tra fonti interne ed esterne. Complessivamente, i risultati delle analisi empiriche condotte, supportano sia le teorie classiche di riferimento nell’ambito della disciplina della Corporate finance, sia la teoria proposta da Berger e Udell (1998): le variabili che risultano significative nella spiegazione della struttura del debito sono principalmente quelle relative alla dimensione, all’età, al livello e alla qualità delle informazioni disponibili. Inoltre, il ricorso a fonti interne risulta essere la primaria fonte di finanziamento, seguita dal debito. Il ricorso a fonti esterne, in particolare al debito bancario, aumenta quanto più l’impresa cresce, ha una struttura solida e la capacità di fornire delle garanzie, e ha una reputazione forte. La struttura del debito, peraltro, diventa più complessa all’aumentare della dimensione, dell’età e del livello di informazioni disponibili. L’analisi della struttura proprietaria e della componente organizzativa all’interno delle imprese ha evidenziato principalmente che la struttura del debito aumenta di complessità con maggiore probabilità se la proprietà è diffusa, se vi è un management indipendente e se la piramide organizzativa è ben definita. Relativamente al rapporto banca-impresa, i principali risultati mostrano che l’indebitamento bancario sembra essere favorito dai fenomeni di relationship lending e dal multiaffidamento. Tali peculiarità assumono tratti diversi a seconda della fase del ciclo di vita delle imprese della Nona Indagine. Infine, per quanto attiene all’ultima tipologia di analisi condotta, le evidenze empiriche suggeriscono che le piccole e medie imprese possano essere soggette a delle restrizioni che si riflettono nell’ambito delle loro politiche di investimento. Tali vincoli, relativi alla dimensione, ai profitti conseguiti e alla reputazione all’esterno, aiutano a spiegare le scelte di finanziamento delle PMI del campione.

Stenodactilina e lanceolina: due nuove potenti “ribosome-inactivating proteins” bicatenarie. Purificazione, caratterizzazione chimico-fisica e studio dei meccanismi citotossici

Two lectins, called lanceolin and stenodactylin, were purified by affinity chromatography on CL Sepharose 6B from the caudices of the Passifloraceae Adenia lanceolata and Adenia stenodactyla, respectively. They are glycoproteins with Mw of 61,243 (lanceolin) and 63,131 daltons (stenodactylin), consisting of an enzymatic A chain linked to a larger B chain with lectin properties, with N-terminal amino acid sequences similar to that of volkensin, the toxic lectin from Adenia volkensii. These two lectins agglutinate red blood cells, inhibit protein synthesis in a cell-free system as well as in whole cells, and depurinate ribosomes and DNA, but not tRNA or poly(A). They are highly toxic to cells, in which they induce apoptosis and strongly inhibit protein synthesis, and to mice, with LD50s 8.16 mg/kg (lanceolin) and 2.76 mg/kg (stenodactylin) at 48 hours after administration. Thus, lanceolin and stenodactylin have all the properties of the toxic type 2 ribosomeinactivating proteins (RIPs). Further experiments were conducted in order to clarify the effects of these RIPs in cells. We investigated the cronological relationship between cytotoxic activity, indirectly evaluated as inhibition of protein synthesis, and loss of cell viability in NB100 cell line. The induction of apoptosis was assessed by determining caspases 3 and 7 levels, which increase 8-16 hours earlier than the beginning of protein synthesis inhibition. This suggest that the arrest of protein synthesis is not a central event in the pathway of cell poisoning by RIPs. The high toxicity and the induction of cell death only by apoptosis and not by necrosis in two muscular cell lines (TE671 and RD/18) suggest that lanceolin and stenodactylin may be potential candidates for experimental chemoablation in strabism and blepharospasm. These results show that lanceolin and stenodactylin are amongst the most potent toxins of plant origin.

Mechanisms of cell senescence: p21 and DNA damage response in aging and longevity

Theory of aging postulates that aging is a remodeling process where the body of survivors progressively adapts to internal and external damaging agents they are exposed to during several decades. Thus , stress response and adaptation mechanisms play a fundamental role in the aging process where the capability of adaptating effects, certainly, also is related the lifespan of each individual. A key gene linking aging to stress response is indeed p21, an induction of cyclin-dependent kinase inhibitor which triggers cell growth arrest associated with senescence and damage response and notably is involved in the up-regulation of multiple genes that have been associated with senescence or implicated in age-related . This PhD thesis project that has been performed in collaboration with the Roninson Lab at Ordway Research Institute in Albany, NY had two main aims: -the testing the hypothesis that p21 polymorphisms are involved in longevity -Evaluating age-associated differences in gene expression and transcriptional response to p21 and DNA damage In the first project, trough PCR-sequencing and Sequenom strategies, we we found out that there are about 30 polymorphic variants in the p21 gene. In addition, we found an haplotpype located in -5kb region of the p21 promoter whose frequency is ~ 2 fold higher in centenarians than in the general population (Large-scale analysis of haplotype frequencies is currently in progress). Functional studies I carried out on the promoter highilighted that the ―centenarian‖ haplotype doesn’t affect the basal p21 promoter activity or its response to p53. However, there are many other possible physiological conditions in which the centenarian allele of the p21 promoter may potentially show a different response (IL6, IFN,progesterone, vitamin E, Vitamin D etc). In the second part, project #2, trough Microarrays we seeked to evaluate the differences in gene expression between centenarians, elderly, young in dermal fibroblast cultures and their response to p21 and DNA damage. Microarray analysis of gene expression in dermal fibroblast cultures of individuals of different ages yielded a tentative "centenarian signature". A subset of genes that were up- or downregulated in centenarians showed the same response to ectopic expression of p21, yielding a putative "p21-centenarian" signature. Trough RQ-PCR (as well Microarrays studies whose analysis is in progress) we tested the DNA damage response of the p21-centenarian signature genes showing a correlation stress/aging in additional sets of young and old samples treated with p21-inducing drug doxorubicin thus finding for a subset of of them , a response to stress age-related.

Sensori chimici basati su molecole e nanoparticelle

Con questo lavoro di tesi si è cercato da un lato di dare un contributo al settore dei sensori chimici, caratterizzando e sviluppando diversi sistemi che presentano promettenti proprietà per l’utilizzo nella realizzazione di sensori luminescenti, e dall’altro di studiare sistemi di nanoparticelle di oro per identificarne e caratterizzarne i processi che portano all’interazione con un’unità fluorescente di riferimento, il pirene. Quest’ultima parte della tesi, sviluppata nel capitolo 4, sebbene possa apparire “slegata” dall’ambito della sensoristica, in realtà non lo è in quanto il lavoro di ricerca svolto rappresenta una buona base di partenza per lo sviluppo di sistemi di nanoparticelle metalliche con un possibile impiego in campo biomedico e diagnostico. Tutte le specie studiate, seppur molto diverse tra loro, posseggono quindi buone caratteristiche di luminescenza ed interessanti capacità di riconoscimento, più o meno selettivo, di specie in soluzione o allo stato gassoso. L’approccio generale che è stato adottato comporta una iniziale caratterizzazione in soluzione ed una susseguente ottimizzazione del sistema mirata a passare al fissaggio su supporti solidi in vista di possibili applicazioni pratiche. A tal proposito, nel capitolo 3 è stato possibile ottenere un monostrato organico costituito da un recettore (un cavitando), dotato di una parte fluorescente le cui proprietà di luminescenza sono sensibili alla presenza di una funzione chimica che caratterizza una classe di analiti, gli alcoli. E’ interessante sottolineare come lo stesso sistema in soluzione si comporti in maniera sostanzialmente differente, mostrando una capacità di segnalare l’analita molto meno efficiente, anche in funzione di una diversa orientazione della parte fluorescente. All’interfaccia solido-gas invece, l’orientamento del fluoroforo gioca un ruolo chiave nel processo di riconoscimento, e ottimizzando ulteriormente il setup sperimentale e la composizione dello strato, sarà possibile arrivare a segnalare quantità di analita sempre più basse. Nel capitolo 5 invece, è stato preso in esame un sistema le cui potenzialità, per un utilizzo come sonda fluorescente nel campo delle superfici di silicio, sembra promettere molto bene. A tal proposito sono stati discussi anche i risultati del lavoro che ha fornito l’idea per la concezione di questo sistema che, a breve, verrà implementato a sua volta su superficie solida. In conclusione, le ricerche descritte in questa tesi hanno quindi contribuito allo sviluppo di nuovi chemosensori, cercando di migliorare sia le proprietà fotofisiche dell’unità attiva, sia quelle dell’unità recettrice, sia, infine, l’efficienza del processo di traduzione del segnale. I risultati ottenuti hanno inoltre permesso di realizzare alcuni prototipi di dispositivi sensoriali aventi caratteristiche molto promettenti e di ottenere informazioni utili per la progettazione di nuovi dispositivi (ora in fase di sviluppo nei laboratori di ricerca) sempre più efficienti, rispondendo in tal modo alle aspettative con cui questo lavoro di dottorato era stato intrapreso.

Caratterizzazione del legame di molecole di interesse farmaceutico alla sieroalbumina umana mediante biocromatografia e dicroismo circolare

Negli ultimi anni, un crescente numero di studiosi ha focalizzato la propria attenzione sullo sviluppo di strategie che permettessero di caratterizzare le proprietà ADMET dei farmaci in via di sviluppo, il più rapidamente possibile. Questa tendenza origina dalla consapevolezza che circa la metà dei farmaci in via di sviluppo non viene commercializzato perché ha carenze nelle caratteristiche ADME, e che almeno la metà delle molecole che riescono ad essere commercializzate, hanno comunque qualche problema tossicologico o ADME [1]. Infatti, poco importa quanto una molecola possa essere attiva o specifica: perché possa diventare farmaco è necessario che venga ben assorbita, distribuita nell’organismo, metabolizzata non troppo rapidamente, ne troppo lentamente e completamente eliminata. Inoltre la molecola e i suoi metaboliti non dovrebbero essere tossici per l’organismo. Quindi è chiaro come una rapida determinazione dei parametri ADMET in fasi precoci dello sviluppo del farmaco, consenta di risparmiare tempo e denaro, permettendo di selezionare da subito i composti più promettenti e di lasciar perdere quelli con caratteristiche negative. Questa tesi si colloca in questo contesto, e mostra l’applicazione di una tecnica semplice, la biocromatografia, per caratterizzare rapidamente il legame di librerie di composti alla sieroalbumina umana (HSA). Inoltre mostra l’utilizzo di un’altra tecnica indipendente, il dicroismo circolare, che permette di studiare gli stessi sistemi farmaco-proteina, in soluzione, dando informazioni supplementari riguardo alla stereochimica del processo di legame. La HSA è la proteina più abbondante presente nel sangue. Questa proteina funziona da carrier per un gran numero di molecole, sia endogene, come ad esempio bilirubina, tiroxina, ormoni steroidei, acidi grassi, che xenobiotici. Inoltre aumenta la solubilità di molecole lipofile poco solubili in ambiente acquoso, come ad esempio i tassani. Il legame alla HSA è generalmente stereoselettivo e ad avviene a livello di siti di legame ad alta affinità. Inoltre è ben noto che la competizione tra farmaci o tra un farmaco e metaboliti endogeni, possa variare in maniera significativa la loro frazione libera, modificandone l’attività e la tossicità. Per queste sue proprietà la HSA può influenzare sia le proprietà farmacocinetiche che farmacodinamiche dei farmaci. Non è inusuale che un intero progetto di sviluppo di un farmaco possa venire abbandonato a causa di un’affinità troppo elevata alla HSA, o a un tempo di emivita troppo corto, o a una scarsa distribuzione dovuta ad un debole legame alla HSA. Dal punto di vista farmacocinetico, quindi, la HSA è la proteina di trasporto del plasma più importante. Un gran numero di pubblicazioni dimostra l’affidabilità della tecnica biocromatografica nello studio dei fenomeni di bioriconoscimento tra proteine e piccole molecole [2-6]. Il mio lavoro si è focalizzato principalmente sull’uso della biocromatografia come metodo per valutare le caratteristiche di legame di alcune serie di composti di interesse farmaceutico alla HSA, e sul miglioramento di tale tecnica. Per ottenere una miglior comprensione dei meccanismi di legame delle molecole studiate, gli stessi sistemi farmaco-HSA sono stati studiati anche con il dicroismo circolare (CD). Inizialmente, la HSA è stata immobilizzata su una colonna di silice epossidica impaccata 50 x 4.6 mm di diametro interno, utilizzando una procedura precedentemente riportata in letteratura [7], con alcune piccole modifiche. In breve, l’immobilizzazione è stata effettuata ponendo a ricircolo, attraverso una colonna precedentemente impaccata, una soluzione di HSA in determinate condizioni di pH e forza ionica. La colonna è stata quindi caratterizzata per quanto riguarda la quantità di proteina correttamente immobilizzata, attraverso l’analisi frontale di L-triptofano [8]. Di seguito, sono stati iniettati in colonna alcune soluzioni raceme di molecole note legare la HSA in maniera enantioselettiva, per controllare che la procedura di immobilizzazione non avesse modificato le proprietà di legame della proteina. Dopo essere stata caratterizzata, la colonna è stata utilizzata per determinare la percentuale di legame di una piccola serie di inibitori della proteasi HIV (IPs), e per individuarne il sito(i) di legame. La percentuale di legame è stata calcolata attraverso il fattore di capacità (k) dei campioni. Questo parametro in fase acquosa è stato estrapolato linearmente dal grafico log k contro la percentuale (v/v) di 1-propanolo presente nella fase mobile. Solamente per due dei cinque composti analizzati è stato possibile misurare direttamente il valore di k in assenza di solvente organico. Tutti gli IPs analizzati hanno mostrato un’elevata percentuale di legame alla HSA: in particolare, il valore per ritonavir, lopinavir e saquinavir è risultato maggiore del 95%. Questi risultati sono in accordo con dati presenti in letteratura, ottenuti attraverso il biosensore ottico [9]. Inoltre, questi risultati sono coerenti con la significativa riduzione di attività inibitoria di questi composti osservata in presenza di HSA. Questa riduzione sembra essere maggiore per i composti che legano maggiormente la proteina [10]. Successivamente sono stati eseguiti degli studi di competizione tramite cromatografia zonale. Questo metodo prevede di utilizzare una soluzione a concentrazione nota di un competitore come fase mobile, mentre piccole quantità di analita vengono iniettate nella colonna funzionalizzata con HSA. I competitori sono stati selezionati in base al loro legame selettivo ad uno dei principali siti di legame sulla proteina. In particolare, sono stati utilizzati salicilato di sodio, ibuprofene e valproato di sodio come marker dei siti I, II e sito della bilirubina, rispettivamente. Questi studi hanno mostrato un legame indipendente dei PIs ai siti I e II, mentre è stata osservata una debole anticooperatività per il sito della bilirubina. Lo stesso sistema farmaco-proteina è stato infine investigato in soluzione attraverso l’uso del dicroismo circolare. In particolare, è stato monitorata la variazione del segnale CD indotto di un complesso equimolare [HSA]/[bilirubina], a seguito dell’aggiunta di aliquote di ritonavir, scelto come rappresentante della serie. I risultati confermano la lieve anticooperatività per il sito della bilirubina osservato precedentemente negli studi biocromatografici. Successivamente, lo stesso protocollo descritto precedentemente è stato applicato a una colonna di silice epossidica monolitica 50 x 4.6 mm, per valutare l’affidabilità del supporto monolitico per applicazioni biocromatografiche. Il supporto monolitico monolitico ha mostrato buone caratteristiche cromatografiche in termini di contropressione, efficienza e stabilità, oltre che affidabilità nella determinazione dei parametri di legame alla HSA. Questa colonna è stata utilizzata per la determinazione della percentuale di legame alla HSA di una serie di poliamminochinoni sviluppati nell’ambito di una ricerca sulla malattia di Alzheimer. Tutti i composti hanno mostrato una percentuale di legame superiore al 95%. Inoltre, è stata osservata una correlazione tra percentuale di legame è caratteristiche della catena laterale (lunghezza e numero di gruppi amminici). Successivamente sono stati effettuati studi di competizione dei composti in esame tramite il dicroismo circolare in cui è stato evidenziato un effetto anticooperativo dei poliamminochinoni ai siti I e II, mentre rispetto al sito della bilirubina il legame si è dimostrato indipendente. Le conoscenze acquisite con il supporto monolitico precedentemente descritto, sono state applicate a una colonna di silice epossidica più corta (10 x 4.6 mm). Il metodo di determinazione della percentuale di legame utilizzato negli studi precedenti si basa su dati ottenuti con più esperimenti, quindi è necessario molto tempo prima di ottenere il dato finale. L’uso di una colonna più corta permette di ridurre i tempi di ritenzione degli analiti, per cui la determinazione della percentuale di legame alla HSA diventa molto più rapida. Si passa quindi da una analisi a medio rendimento a una analisi di screening ad alto rendimento (highthroughput- screening, HTS). Inoltre, la riduzione dei tempi di analisi, permette di evitare l’uso di soventi organici nella fase mobile. Dopo aver caratterizzato la colonna da 10 mm con lo stesso metodo precedentemente descritto per le altre colonne, sono stati iniettati una serie di standard variando il flusso della fase mobile, per valutare la possibilità di utilizzare flussi elevati. La colonna è stata quindi impiegata per stimare la percentuale di legame di una serie di molecole con differenti caratteristiche chimiche. Successivamente è stata valutata la possibilità di utilizzare una colonna così corta, anche per studi di competizione, ed è stata indagato il legame di una serie di composti al sito I. Infine è stata effettuata una valutazione della stabilità della colonna in seguito ad un uso estensivo. L’uso di supporti cromatografici funzionalizzati con albumine di diversa origine (ratto, cane, guinea pig, hamster, topo, coniglio), può essere proposto come applicazione futura di queste colonne HTS. Infatti, la possibilità di ottenere informazioni del legame dei farmaci in via di sviluppo alle diverse albumine, permetterebbe un migliore paragone tra i dati ottenuti tramite esperimenti in vitro e i dati ottenuti con esperimenti sull’animale, facilitando la successiva estrapolazione all’uomo, con la velocità di un metodo HTS. Inoltre, verrebbe ridotto anche il numero di animali utilizzati nelle sperimentazioni. Alcuni lavori presenti in letteratura dimostrano l’affidabilita di colonne funzionalizzate con albumine di diversa origine [11-13]: l’utilizzo di colonne più corte potrebbe aumentarne le applicazioni.

Analisi tridimensionale priva di contatto delle ulcere cutanee laser assistita

La valutazione progressiva e il monitoraggio di una ferita difficile impongono misurazioni periodiche per valutare in modo qualitativo e quantitativo l'esistenza e l'entita della riepitelizzazione in rapporto alle pratiche terapeutiche effettuate. L'entità della guarigione nei primi 1530 giorni di trattamento, intesa come riduzione di area percentuale, nelle lesioni ulcerative di origine venosa permette secondo alcuni autori della letteratura scientifica, di avere delle informazioni prognostiche di guarigione completa a sei mesi. Altri autori invece mostrano casistiche analoghe indicando come nelle ulcere venose non si possa predire con facilità la guarigione a sei mesi.Le metodiche di misurazione delle ferite possono essere suddivise in bidimensionali e tridimensionali: nel primo gruppo troviamo la misurazione semplice, le metodiche di tracciamento, planimetria, analisi fotografica analogica e digitale. Queste metodiche misurano i diametri, il perimetro e l'area delle ferite. Nel secondo gruppo si collocano l'uso di righello Kundin, le metodiche di riempimento con alginato o con soluzione fisiologica, le metodiche stereofotogrammetriche e l'uso di strumenti laser. Queste metodiche permettono di calcolare con varie approssimazioni anche il volume delle ferite studiate. La tesi ha preso in esame un gruppo di 17 pazienti affetti da ulcere venose croniche effettuando misurazioni con lo strumento più accurato e preciso disponibile (minolta Vivid 900 laser + sensore) e acquisendo i dati con il software Derma. I pazienti sono stati misurati al primo accesso in ambulatorio, dopo 15 giorni e dopo sei mesi. Sono stati acquisiti i dati di area, perimetro, volume, profondità e guarigione a 6 mesi. L'analisi statistica condotta con modalità non parametriche di analisi dei ranghi non ha associato nessuno di questi valori ne' valori derivati ( delta V /delta A; Delta V/ Delta P) alla guarigione a 6 mesi. Secondo le analisi da noi effettuate, sebbene con l'incertezza derivata da un gruppo ridotto di pazienti, la guarigione delle lesioni ulcerative venose non è predicibile a 6 mesi utilizzando sistemi di misurazione di dimensioni, area e volume.

Multi-Country Event Study Methods

Which event study methods are best in non-U.S. multi-country samples? Nonparametric tests, especially the rank and generalized sign, are better specified and more powerful than common parametric tests, especially in multi-day windows. The generalized sign test is the best statistic but must be applied to buy-and-hold abnormal returns for correct specification. Market-adjusted and market-model methods with local market indexes, without conversion to a common currency, work well. The results are robust to limiting the samples to situations expected to be problematic for test specification or power. Applying the tests that perform best in simulation to merger announcements produces reasonable results.

Atto di disposizione, expressio causae e dichiarazione di scienza

A far data dalla pubblicazione di un importante ed illustre contributo scientifico (GIORGIANNI, voce Causa (dir. priv.), in Enc. dir., VI, Milano, 1960), e dalla proposta, in esso contenuta, di restituire spazio a fattispecie attributive di diritti giustificate, sotto il profilo causale, dal solo riferimento espresso al rapporto fondamentale che ne costituisca fondamento (le c.d. ), un serrato dibattito ha visto contrapporsi nel tempo fautori di soluzioni possibiliste e sostenitori di una più uniforme descrizione del sistema della circolazione dei diritti e dei rimedi connessi alla mancanza di causa negli atti di disposizione, per quanto avulsi dal contratto cui essi intendano dare compiuta attuazione. La ricerca ha cercato di dimostrare, attraverso una compiuta analisi di ciò che la formula expressio causae davvero significhi, come la presenza o assenza di questa non sia in grado di giustificare un effetto tanto pregnante come la sottrazione della vicenda traslativa alle conseguenze derivanti dalla mancanza di causa, per tale intendendosi il rapporto fondamentale che ne costituisce l’antecedente logico. Allo scrivente è parso che il vero nodo teorico da sciogliere non sia costituito dal concetto di causa che questi Autori assumono a fondamento, quanto piuttosto da una impropria valutazione dell’expressio causae. Tale valutazione conduce ad attribuire al momento ricognitivo, di cui l’enunciazione della causa consiste, una valenza sostanzialmente astratta che non si rinviene nemmeno nelle più estreme ricostruzioni delle fattispecie contemplate all’art. 1988 c.c. e che, in materia di accertamento negoziale, è senza eccezioni rifiutata. Ciò che sembra decisivo, infatti, è che la natura dell'expressio causae, in primo luogo ricognitiva del rapporto cui si dà esecuzione, ben lungi dal rappresentare elemento sufficiente per una autonoma considerazione della causa dell'atto (sussistente) e della causa dell'attribuzione (la cui conservazione è decisa dalle sorti del Rechtsgrund), non pare idonea a suffragare – seppur in via provvisoria, ma con una divergente considerazione dell’avente causa rispetto ai terzi ulteriori acquirenti – una soluzione compiutamente esaustiva del problema della giustificazione dell'effetto, rimandando a modelli – quello della dichiarazione di scienza, innanzitutto – rispetto ai quali una astrazione più che processuale sembra del tutto preclusa, anche per considerazioni storiche che si è cercato di descrivere. Del resto, l’analisi delle ipotesi in cui la ricognizione di un rapporto fondamentale, o la promessa di quanto già dovuto in forza di un rapporto fondamentale (art. 1988 c.c.) mostra come, indipendentemente dalla soluzione che si ritenga pertinente circa la natura di tali figure (meramente dichiarativa del vincolo o addirittura costitutiva), un effetto di astrazione materiale, per quanto relativa, è da escludersi. Trasposta nell’ambito delle prestazioni isolate, questa consapevolezza significa impossibilità di rendere invece materialmente astratta l’attribuzione (efficace immediatamente, e solo soggetta ad essere da un atto di segno contrario dall’avente causa al dante causa, oggetto di una pretesa giudiziale personale). La dichiarazione del rapporto fondamentale, che è intimamente connessa ed insopprimibile in ogni fenomeno di imputazione soggettiva (si deve infatti enunciare ciò cui si dà esecuzione), appare sicuramente sussumibile nello schema della dichiarazione di scienza, nell’effetto in senso lato ricognitivo. Ritenere che essa possa di fatto rendere irrilevante, ai fini della conservazione dell’efficacia della prestazione isolata cui si collega, la reale situazione del rapporto fondamentale (in ipotesi mai esistito, o successivamente venuto meno) significa introdurre surrettiziamente una ipotesi di riconoscimento costitutivo e astratto. Ma tale ultima soluzione non può trovare spazio in alcuna delle opzioni interpretative proposte in materia di riconoscimento e, nemmeno, in quella più estrema che ravvisa nel riconoscimento del debito titolato una forma di accertamento unilaterale. In conclusione, la dottrina delle prestazioni isolate nel fare dell’expressio causae l’elemento capace di decidere in via definitiva del verificarsi dell’effetto traslativo – effetto che va, giova ripeterlo, solo rimosso con un atto uguale e contrario assolutamente diverso da quanto nel nostro sistema appare essere, oggi, la ripetizione di indebito – determina una supervalutazione del momento ricognitivo, insito in ogni fenomeno di imputazione/esecuzione. Detto esito costituisce non tanto la recezione del Trennungsprinzip vigente in Germania, ammissibile nella misura in cui si reputi dispositiva la norma di cui all’art. 1376 c.c., quanto piuttosto la silenziosa riproposizione del modello della Schuldanerkenntnis (§781 B.G.B.), la cui totale estraneità rispetto alla tradizione giuridica delle codificazioni franco-italiane (Code civil, c.c. del 1865, c.c. del 1942) si crede di avere sufficientemente dimostrato.

Profilo molecolare dei linfomi post-trapianto

Fifty-two cases of monomorphic post-transplant lymphoproliferative disorders (M-PTLD), developed in patients undergone solid organ or bone marrow transplantation, were studied by the application of the tissue micro-array (TMA) technology. They included 50 cases of diffuse large B-cell lymphomas (DLBCL) and 2 Burkitt lymphomas (BL). In order to evaluate the immune-profile a large panel of antibodies was applied including several new markers (Cyclin D2, Cyclin D3, p27, PKC-β, FOXP-1 and Survivin) identified as negative prognostic factors in DLBCL of the immunocompetent patient. Out of 50 DLBCL, 23 cases (46%) had an Activated B Cell (ABC) phenotype, 8 (16%) a Germinal Centre B-cell (GCB) phenotype, and 11 (22%) an Unclassified (UC) phenotype. In 8 cases (16%) the subtype was not demonstrable due to sub-optimal preservation or loss of the tissue core. FISH analysis detected BCL2 gene amplification and MYC rearrangement. EBV was identified in 32 cases (64%) performing immunohistochemistry (LMP-1) and in situ hybridization (EBER). Clinical data and follow-up were available in all cases of malignant lymphomas but one. Thirty-two patients died for progression of disease or complications related to transplant (bleeding, bacterial infections, and multi-organ failure); 17 patients are actually alive and disease-free. M-PTLD are aggressive lymphomas characterized by very poor outcome. The neoplastic process is stimulated by a prolonged immunosuppressive status which is capable to induce alterations of the immune system and allow EBV reactivation in previously infected patients. Indeed EBV infection seems to be the most significant risk factor to predict the development of a PTLD while age, sex, site of involvement and type of transplant do not have significant correlation. Furthermore DLBCL arisen in a setting of immunodeficiency share phenotypic and molecular features with DLBCL of the immunocompetent patient. In particular, the former shows a high incidence of BCL2 gene amplification and this aberration typically correlates with “non-GCB” phenotype. Also M-PTLD do express prognostic markers (PKC-β, cyclin D2, FOXP-1, and Survivin): notably, in our study, PKC-β and FOXP-1 were frequently expressed and they were predictive of a shorter overall survival even in lymphomas recognized to have a good prognosis (GCB-type). Given the fact that such molecules are detectable at the time of the diagnosis, we postulate whether a “tailored” or more specific therapy might be applied in the management of the immune-compromised patient.

Sulla energia dissipata in alcuni organi di macchina

Questa tesi riguarda l'analisi delle trasmissioni ad ingranaggi e delle ruote dentate in generale, nell'ottica della minimizzazione delle perdite di energia. È stato messo a punto un modello per il calcolo della energia e del calore dissipati in un riduttore, sia ad assi paralleli sia epicicloidale. Tale modello consente di stimare la temperatura di equilibrio dell'olio al variare delle condizioni di funzionamento. Il calcolo termico è ancora poco diffuso nel progetto di riduttori, ma si è visto essere importante soprattutto per riduttori compatti, come i riduttori epicicloidali, per i quali la massima potenza trasmissibile è solitamente determinata proprio da considerazioni termiche. Il modello è stato implementato in un sistema di calcolo automatizzato, che può essere adattato a varie tipologie di riduttore. Tale sistema di calcolo consente, inoltre, di stimare l'energia dissipata in varie condizioni di lubrificazione ed è stato utilizzato per valutare le differenze tra lubrificazione tradizionale in bagno d'olio e lubrificazione a “carter secco” o a “carter umido”. Il modello è stato applicato al caso particolare di un riduttore ad ingranaggi a due stadi: il primo ad assi paralleli ed il secondo epicicloidale. Nell'ambito di un contratto di ricerca tra il DIEM e la Brevini S.p.A. di Reggio Emilia, sono state condotte prove sperimentali su un prototipo di tale riduttore, prove che hanno consentito di tarare il modello proposto [1]. Un ulteriore campo di indagine è stato lo studio dell’energia dissipata per ingranamento tra due ruote dentate utilizzando modelli che prevedano il calcolo di un coefficiente d'attrito variabile lungo il segmento di contatto. I modelli più comuni, al contrario, si basano su un coefficiente di attrito medio, mentre si può constatare che esso varia sensibilmente durante l’ingranamento. In particolare, non trovando in letteratura come varia il rendimento nel caso di ruote corrette, ci si è concentrati sul valore dell'energia dissipata negli ingranaggi al variare dello spostamento del profilo. Questo studio è riportato in [2]. È stata condotta una ricerca sul funzionamento di attuatori lineari vite-madrevite. Si sono studiati i meccanismi che determinano le condizioni di usura dell'accoppiamento vite-madrevite in attuatori lineari, con particolare riferimento agli aspetti termici del fenomeno. Si è visto, infatti, che la temperatura di contatto tra vite e chiocciola è il parametro più critico nel funzionamento di questi attuatori. Mediante una prova sperimentale, è stata trovata una legge che, data pressione, velocità e fattore di servizio, stima la temperatura di esercizio. Di tale legge sperimentale è stata data un'interpretazione sulla base dei modelli teorici noti. Questo studio è stato condotto nell'ambito di un contratto di ricerca tra il DIEM e la Ognibene Meccanica S.r.l. di Bologna ed è pubblicato in [3].