I linfociti T regolatori nella patologia epatica da HCV: dall'epatite cronica al trapianto

La storia naturale dell’epatopatia HCV-relata passa dall’epatite cronica alla cirrosi ed eventualmente all’epatocarcinoma fino ad arrivare alla possibile necessità del trapianto di fegato. HCV non esercita citolisi diretta, pertanto i fattori immunologici giocano il duplice ruolo di determinare l’evoluzione dell’infezione e il danno epatico. All’interno del sistema immunitario esistono linfociti in grado di inibire l’attivazione delle cellule effettrici modulando la risposta immunitaria; la popolazione regolatoria meglio conosciuta è costituita dai cosiddetti T-reg caratterizzati dal fenotipo CD4+CD35hiFoxp3+. Scopo di questo studio è stato determinare fenotipo e funzione dei T-reg, valutandone le correlazioni con caratteristiche cliniche e parametri biochimici e virologici, nelle diverse fasi della malattia epatica da HCV, a partire dall’epatite cronica, passando per la cirrosi, l’epatocarcinoma e terminando con il follow-up post-trapianto di fegato. Sono stati reclutati 80 pazienti con infezione cronica da HCV non in trattamento antivirale, di cui 52 con epatite cronica, 12 con cirrosi e 16 con epatocarcinoma. Di questi, 11 sono andati incontro a trapianto di fegato e sono stati poi seguiti fino a 36 mesi di follow up. Ventinove soggetti avevano transaminasi persistentemente nella norma e 28 mostravano ALT costantemente oltre 2.5x i valori normali. Quaranta donatori di sangue sono stati utilizzati come controlli sani. Marcatori di superficie (CD4, CD25) ed intracellulari (Foxp3) sono stati valutati in citofluorimetria su sangue intero periferico per tutti i soggetti al basale ed ogni 2-4 settimane dopo trapianto. In una quota di pazienti i T-reg sono stati estratti dai linfociti del sangue periferico con metodi immunomagnetici e la loro funzione valutata come percentuale di inibizione di proliferazione e produzione di IFN-γ da parte delle cellule bersaglio CD4+CD25- in esperimenti di co-coltura effettuati al basale e dopo 24-36 settimane dal trapianto. La percentuale di T-reg e l’espressione del Foxp3 sono risultate aumentate nei soggetti con HCV rispetto ai controlli sani, in particolare in coloro con cirrosi, HCC e nei pazienti con transaminasi normali indipendentemente dallo stadio di malattia, correlando inversamente con i livelli di transaminasi e direttamente con il punteggio MELD. La produzione di IFN-γ è incrementata in tutti i pazienti HCV ma efficacemente controllata solamente dai T-reg dei pazienti con transaminasi normali. Dopo il trapianto di fegato, si verifica una precoce e reversibile riduzione delle T-reg circolanti. Alla 24ma e 36ma settimana dal trapianto la percentuale dei T-reg circolanti è sovrapponibile al basale e i loro effetti, sia in termini di proliferazione che di produzione di IFN-γ, sulle cellule bersaglio, già dotate di una ridotta attività intrinseca, appaiono particolarmente incisivi. In conclusione, l’epatopatia cronica da HCV è caratterizzata da una popolazione di T-reg espansa che però, con l’eccezione dei soggetti con transaminasi normali, non appare in grado di limitare il danno epatico immuno-mediato e potrebbe favorire lo sviluppo e la crescita di lesioni tumorali nei pazienti con malattia avanzata. Il trapianto di fegato, probabilmente a causa della terapia immunosoppressiva, si associa ad un marcato e transitorio declino dei T-reg le cui numerosità e funzione vengono completamente recuperate a sei mesi dall’intervento. La migliore conoscenza dei meccanismi alla base delle cinetica e della funzione delle cellule regolatorie potrà fornire utili strumenti per il loro utilizzo come adiuvanti nella terapia dell’epatopatia cronica HCV relata.

Una mappa per la porta del non ritorno: l'appartenenza nella letteratura nera canadese

La presente tesi dimostra che la letteratura nera canadese può costituire una critica al concetto di appartenenza, così come è stato sempre rappresentato nel Canada anglofono. Più specificatamente, prende in considerazione tre scrittori contemporanei – George Elliott Clarke, Austin Clarke e Dionne Brand – che mettono in evidenza, seppure non nei termini classici, ciò che Stuart Hall descrive come “quegli aspetti delle nostre identità che scaturiscono dal nostro ‘appartenere’ a distinte culture etniche, razziali, linguistiche, religiose e soprattutto nazionali” (Stuart Hall, Modernity 596). Ognuno di essi, infatti, pone in evidenza il senso di appartenenza culturale in modo incerto, ambivalente e perfino estremamente critico. L’analisi dei loro testi, inoltre, è imprescindibile, dallo studio di tre discorsi (termine da intendersi secondo la definizione proposta da Ian Angus): il nazionalismo, il multiculturalismo e la diaspora che sembrano condizionare e limitare i termini semantici, concettuali e politici dell’appartenenza culturale, specialmente nell’ambito degli studi canadesi e postcoloniali. In realtà, autori quali Austin Clarke e Dionne Brand, offrendo una prospettiva unica ed originale da cui avviare una critica a tali concetti, propongono dei ‘linguaggi di appartenenza’ diversi e, di conseguenza, modi alternativi di manifestare e concretizzare, non solo un attaccamento culturale, ma anche un impegno politico profondo. Il lavoro è composto dall’Introduzione, in cui vengono esplicitate le ragioni dell’argomento scelto; il Capitolo I, che funge da impianto metodologico alla ricerca, spiega il concetto di appartenenza; da tre Capitoli centrali, ciascuno dedicato ad un singolo autore, che esaminano una serie di opere, di ogni singolo autore, al fine di esaminare e giudicare i tre discorsi; e dalla Conclusione che contiene delle considerazioni sul ruolo della letteratura nera canadese all’interno degli studi canadesi contemporanei e postcoloniali.

La conclusione del contratto informatico nella contrattazione internazionale

Nel corso del presente studio si è cercato di capire quale potesse essere la normativa applicabile ai vari tipi di contratto elettronici analizzati, sia dal punto di vista del diverso modello contrattuale e sia dal punto di vista del soggetto, come parte del contratto. Infatti, proprio la peculiare logica delle norme poste a tutela del consumatore giustifica un separato approfondimento degli aspetti riguardanti i contratti conclusi tra operatori professionali, contratti business to business e quelli di cui sia parte un consumatore, contratti business to consumer. Sulla base di questi aspetti soggettivi e contrattuali, è stata analizzate la normativa comunitaria di riferimento, dal regolamento n. 44 del 2001 alla direttiva comunitaria 2000/31/CE. Si sono affrontati anche gli aspetti relativi alle norme di derivazione Uncitral, dalla Model Law del 1996 alla Convenzione del 2005 sulle comunicazioni elettroniche nella contrattazione internazionale, le norme di soft law, dalla Nuova lex mercatoria ai Principi Unidroit alle Linee Guida OCSE e la loro interazione con il commercio elettronico. In seguito, si è analizzata la convenzione di Roma sulle obbligazioni contrattuali e il regolamento Roma I, le loro differenze e la loro diretta applicabilità, se esiste, con il commercio elettronico. In particolare, il Regolamento Roma I ha, nella maggior parte delle sue disposizioni, riproposto quanto contenuto nella convenzione di Roma, però in chiave moderna, apportando delle innovazioni nel commercio elettronico internazionale.

Le funzioni metaboliche ed endocrinologiche nella narcolessia con cataplessia

Poco più di dieci anni fa, nel 1998, è stata scoperta l’ipocretina (ovvero orexina), un neuropeptide ipotalamico fondamentale nella regolazione del ciclo sonno-veglia, dell’appetito e della locomozione (de Lecea 1998; Sakurai, 1998; Willie, 2001). La dimostrazione, pochi mesi dopo, di bassi livelli di ipocretina circolanti nel liquido cefalo-rachidiano di pazienti affetti da narcolessia con cataplessia (Mignot 2002) ha definitivamente rilanciato lo studio di questa rara malattia del Sistema Nervoso Centrale, e le pubblicazioni a riguardo si sono moltiplicate. In realtà le prime descrizioni della narcolessia risalgono alla fine del XIX secolo (Westphal 1877; Gélineau 1880) e da allora la ricerca clinica è stata volta soprattutto a cercare di definire il più accuratamente possibile il fenotipo del paziente narcolettico. Accanto all’alterazione del meccanismo di sonno e di veglia, e dell’alternanza tra le fasi di sonno REM (Rapid Eye Movement) e di sonno non REM, sui quali l’ipocretina agisce come un interruttore che stimola la veglia e inibisce la fase REM, sono apparse evidenti anche alterazioni del peso e del metabolismo glucidico, dello sviluppo sessuale e del metabolismo energetico (Willie 2001). I pazienti narcolettici presentano infatti, in media, un indice di massa corporea aumentato (Dauvilliers 2007), la tendenza a sviluppare diabete mellito di tipo II (Honda 1986), un’aumentata prevalenza di pubertà precoce (Plazzi 2006) e alterazioni del metabolismo energetico, rispetto alla popolazione generale (Dauvilliers 2007). L’idea che, quindi, la narcolessia abbia delle caratteristiche fenotipiche intrinseche altre, rispetto a quelle più eclatanti che riguardano il sonno, si è fatta strada nel corso del tempo; la scoperta della ipocretina, e della fitta rete di proiezioni dei neuroni ipocretinergici, diffuse in tutto l’encefalo fino al ponte e al bulbo, ha offerto poi il substrato neuro-anatomico a questa idea. Tuttavia molta strada separa l’intuizione di un possibile legame dall’individuazione dei reali meccanismi patogenetici che rendano conto dell’ampio spettro di manifestazioni cliniche che si osserva associato alla narcolessia. Lo studio svolto in questi tre anni si colloca in questa scia, e si è proposto di esplorare il fenotipo narcolettico rispetto alle funzioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-periferia, attraverso un protocollo pensato in stretta collaborazione fra il Dipartimento di Scienze Neurologiche di Bologna e l’Unità Operativa di Endocrinologia e di Malattie del Metabolismo dell’Ospedale Sant’Orsola-Malpighi di Bologna. L’ipotalamo è infatti una ghiandola complessa e l’approccio multidisciplinare è sembrato essere quello più adatto. I risultati ottenuti, e che qui vengono presentati, hanno confermato le aspettative di poter dare ulteriori contributi alla caratterizzazione della malattia; un altro aspetto non trascurabile, e che però verrà qui omesso, sono le ricadute cliniche in termini di inquadramento e di terapia precoce di quelle alterazioni, non strettamente ipnologiche, e però associate alla narcolessia.