Identificazione di un nuovo meccanismo microRNA-dipendente di resistenza all'inibizione della via di segnale PI3K/AKT nel carcinoma della prostata

Benché le alterazioni della via PI3K/AKT siano molto sudiate a causa del loro ruolo nella tumorigenesi, e rappresentino pertanto un importante bersaglio terapeutico, i risultati di numerosi studi clinici con inibitori di PI3K o AKT sono finora deludenti, in parte a causa dell’insorgenza di resistenza provocata dall'interruzione dei circuiti di feedback negativo. In questo studio, abbiamo scoperto che l’inattivazione farmacologica di AKT in cellule di carcinoma prostatico PC3 porta alla down-regolazione di un microRNA con funzione di oncosoppressore, il miR-145-5p, e ad un drammatico aumento di espressione di uno dei suoi geni target, cioè N/KRas. E’ interessante sottolineare che questo microRNA è considerato un marker di progressione metastatica nel carcinoma prostatico, il cui livello di espressione aiuta a discriminare tra pazienti con iperplasia prostatica benigna e cancro alla prostata. Inoltre, la bassa espressione di miR-145 aumenta il rischio di progressione della malattia da localizzata a metastatica. La conferma che l’aumento di Ras, osservato sia in termini di mRNA che di proteina, è dipendente dalla caduta del miR-145-5p, è stata poi ottenuta tramite un modello di PC3 ingegnerizzate per ottenere il silenziamento inducibile del miR-145-5p. Tramite un array di fosfoproteine siamo poi stati in grado di verificare che l’aumento di Ras provoca la riattivazione della cascata di PI3K/AKT e di ERK. Dal punto di vista meccanicistico, quindi, lo studio ha portato all’identificazione di un nuovo meccanismo di resistenza adattativa, in cui l’inattivazione di AKT provoca una caduta del miR-145-5p che, a sua volta, aumenta l’espressione di Ras e riattiva il signaling di PI3K, rendendo inefficace il trattamento farmacologico. Questi risultati sono particolarmente rilevanti alla luce di recenti studi (NCT04493853; NCT03072238; NCT02525068) e di trial clinici in corso (NCT04737109; NCT03673787), basati sulla somministrazione combinata di inibitori della sintesi degli androgeni con gli inibitori di AKT capitasertib o ipatasertib.

Fondamento e limiti costituzionali del potere punitivo nel sistema di legalità integrata

La ricerca affronta la questione della punizione nella prospettiva del diritto costituzionale nazionale integrata con quella del diritto europeo dei diritti dell’uomo. Nella Parte I è sostenuta la tesi secondo cui la trasformazione della Costituzione penale avviata sotto l’influsso della giurisprudenza CEDU rappresenta complessivamente un avanzamento nel processo di costituzionalizzazione del potere punitivo. Questa conclusione è supportata attraverso un confronto della filosofia costituzionale classica sulla punizione con i diversi approcci interpretativi alla Costituzione penale sviluppati durante il XX secolo (approcci tradizionale, costituzionalistico ed EDU). Nella Parte II è invece sostenuta la tesi secondo cui, nonostante gli effetti positivi dell’armonizzazione sovranazionale, lo statuto costituzionale della punizione dovrebbe comunque rimanere formalmente autonomo dal diritto EDU. Non solo, infatti, nessun paradigma dei rapporti interordinamentali finora sviluppato può giustificarne un’integrazione totale, ma essa rischierebbe anche di diminuire la normatività dell’aspetto sociale della Costituzione penale, già ipocostituzionalizzato rispetto a quello liberale. Nella Conclusione sono quindi sviluppati gli elementi fondamentali di un approccio interpretativo alternativo alla Costituzione penale che risponda meglio di quelli esistenti alle esigenze sia di garantire la massima costituzionalizzazione della punizione sia di facilitare l’integrazione sovranazionale. In base a un simile approccio costituzionalmente fondato, sostanzialista, rights-based e inclusivo di tutte le ideologie costituenti, la Costituzione potrebbe essere letta nel senso di prevedere un modello di disciplina unitario per tutte le forme di esercizio del potere punitivo (salvo quello disciplinare, distinguibile sotto l’aspetto istituzionale) caratterizzato da: una riserva di legge a intensità variabile; uno scrutinio stretto della Corte sulla giustificabilità costituzionale della pena; l’estensione dell’ambito di applicazione dei principi di colpevolezza e rieducazione; un pieno sviluppo degli aspetti di garanzia collettiva dei classici principi costituzionalpenalistici (obblighi di tutela penale e garanzia dell’effettiva collocazione della pena in capo al soggetto colpevole), nonché derivabili dall’art. 3 Cost. (proporzionalità della pena alle condizioni materiali del soggetto punito).

Impatto dell'uso dell'Edmonton Symptom Assessment System all'interno di un ambulatorio integrato di radioterapia e cure palliative sull'ottimizzazione della qualita di cura

I pazienti affetti da patologie oncologiche avanzate hanno un'esperienza di sintomi multipli spesso concomitanti tra loro. Lo scopo di questo progetto è quello di valutare come, nel contesto di un’ambulatorio integrato di Radioterapia e Cure Palliative (rep), sia possibile descrivere e quantificare i sintomi riportati dal paziente attraverso uno strumento di analisi convalidato, nello specifico l’Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) al fine di costruire una proposta terapeutica ottimizzata per il singolo paziente. Da aprile 2016 ad aprile 2020, sono stati analizzati gli accessi al rep per un totale di 519 accessi, quindi abbiamo selezionato solo le visite dei pazienti che avevano completato totalmente lo strumento ESAS per la valutazione dei sintomi. La popolazione in studio era quindi composta da 212 pazienti, di questi 120 erano uomini, 92 erano donne, l'età media era di 72 anni, del totale il 36% era stato sottoposto a radioterapia. I principali risultati ottenuti dall'analisi dei dati relativi alla popolazione in studio sono stati i seguenti: 1) il 25% dei pazienti muore entro 2,2 mesi, il 60% entro 6 mesi; 2) la popolazione maschile ha un rischio di morte più elevato rispetto alla popolazione femminile; 3) Esiste una chiara differenza negli indici di correlazione tra la popolazione femminile e quella maschile 4) I principali sintomi correlati sono: dolore, mancanza di appetito, ansia, sonnolenza; 5) Il sintomo del dolore non è associato ad un aumento del rischio di morte, mentre la mancanza di appetito e sonnolenza sono associati ad un aumento del rischio di morte. In conclusione, i dati a nostra disposizione hanno dimostrato che un'analisi approfondita dei sintomi attraverso lo strumento ESAS è fattibile e necessaria portando informazioni fondamentali per una gestione ottimale del paziente, dandoci la possibilità di muoverci verso l'opportunità di trattamenti sempre più personalizzati e individualizzati in base alle caratteristiche dei singoli pazienti.