Profilo genomico e di espressione dell'Osteosarcoma. Identificazione dei geni con alto grado di correlazione tra numero di copie ed espressione

To identify the regions of recurrent copy number abnormality in osteosarcoma and their effect on gene expression, we performed an integrated genome-wide high-resolution array CGH (aCGH) and gene expression profiling analysis on 40 human OS tissues and 12 OS cell lines. This analysis identified several recurrent chromosome regions that contain genes that show a gene dosage effect on gene expression. A further search, performed on those genes that were over-expressed and localized in the frequently amplified chromosomal regions, greatly reduced the number of candidate genes while their characterization using gene ontology (GO) analysis suggests the importance of the deregulation of the G1-to-S phase in the development of the disease. We also identified frequent deletions on 3q in the vicinity of LSAMP and performed a fine mapping analysis of the breakpoints. We precisely mapped the breakpoints in several instances and demonstrated that the majority do not involve the LSAMP gene itself, and that they appear to form by a process of non-homologous end joining. In addition, aCGH analysis revealed frequent gains of IGF1R that were highly correlated with its protein level. Blockade of IGF1R in OS cell lines with high copy number gain led to growth inhibition suggesting that IGF1R may be a viable drug target in OS, particularly in patients with copy number driven overexpression of this receptor.

Studio delle comunicazioni intraspecifiche in Anarsia lineatella Zeller

Sebbene Anarsia lineatella sia un fitofago ormai da anni introdotto e diffuso in Italia, ancora poco si conosce circa le sue abitudini riproduttive. In considerazione della elevata dannosità di A. lineatella nei pescheti del nord Italia e delle scarse conoscenze sulla sua biologia, si è evidenziata la necessità di approfondire la conoscenza di questo fitofago. Pertanto gli scopi di questa ricerca hanno riguardato l’approfondimento delle conoscenze sui sistemi di comunicazione intraspecifici utilizzati da A. lineatella; la valutazione dell’efficacia di diverse miscele di feromone sintetico, in laboratorio utilizzando anche densità diverse di popolazioni di anarsia e in campo utilizzando gabbie di accoppiamento appositamente costruite, posizionate in frutteti a conduzione biologica nel nord Italia e messe a confronto con gabbie che utilizzavano come fonte attrattiva femmine vergini di tre giorni di età. Sono state condotte prove sul comportamento di maschi di A. lineatella di differenti età in risposta al feromone emesso da femmine vergini di tre giorni di età e al feromone emesso da erogatori di materiale plastico contenenti differenti miscele di feromone sintetico. Sono stati condotti studi per verificare l’influenza del contenuto di alcol ((E)5-10:OH) nella miscela feromonica sulla capacità di inibizione degli accoppiamenti, sottoponendo gli insetti a differenti concentrazioni di feromone in modo da verificare eventuali differenze di attività delle diverse miscele, differenze che emergerebbero con evidenza maggiore alle minori concentrazioni. Alcune prove sono state effettuate anche con differenti densità di popolazione, poiché una maggiore densità di popolazione determina una maggiore probabilità di accoppiamento, evidenziando più chiaramente i limiti di efficacia della miscela utilizzata. Inoltre sono state effettuate prove di campo per confrontare due modelli di erogatore per la confusione sessuale di anarsia contenenti miscele con differenti percentuali di alcol Inoltre, poiché nei pescheti la presenza di A. lineatella è pressoché sempre associata a quella di Cydia molesta e l’applicazione del metodo della confusione deve spesso essere applicato per controllare entrambi gli insetti, può risultare vantaggioso disporre di un unico erogatore contenente entrambi i feromoni; è stato quindi valutato un erogatore contenente una miscela dei due feromoni per verificare eventuali interazioni che possano ridurre l’efficacia.

Modelli non lineari statici e dinamici su dati microeconomici: analisi delle condizioni finanziarie delle famiglie italiane

The thesis studies the economic and financial conditions of Italian households, by using microeconomic data of the Survey on Household Income and Wealth (SHIW) over the period 1998-2006. It develops along two lines of enquiry. First it studies the determinants of households holdings of assets and liabilities and estimates their correlation degree. After a review of the literature, it estimates two non-linear multivariate models on the interactions between assets and liabilities with repeated cross-sections. Second, it analyses households financial difficulties. It defines a quantitative measure of financial distress and tests, by means of non-linear dynamic probit models, whether the probability of experiencing financial difficulties is persistent over time. Chapter 1 provides a critical review of the theoretical and empirical literature on the estimation of assets and liabilities holdings, on their interactions and on households net wealth. The review stresses the fact that a large part of the literature explain households debt holdings as a function, among others, of net wealth, an assumption that runs into possible endogeneity problems. Chapter 2 defines two non-linear multivariate models to study the interactions between assets and liabilities held by Italian households. Estimation refers to a pooling of cross-sections of SHIW. The first model is a bivariate tobit that estimates factors affecting assets and liabilities and their degree of correlation with results coherent with theoretical expectations. To tackle the presence of non normality and heteroskedasticity in the error term, generating non consistent tobit estimators, semi-parametric estimates are provided that confirm the results of the tobit model. The second model is a quadrivariate probit on three different assets (safe, risky and real) and total liabilities; the results show the expected patterns of interdependence suggested by theoretical considerations. Chapter 3 reviews the methodologies for estimating non-linear dynamic panel data models, drawing attention to the problems to be dealt with to obtain consistent estimators. Specific attention is given to the initial condition problem raised by the inclusion of the lagged dependent variable in the set of explanatory variables. The advantage of using dynamic panel data models lies in the fact that they allow to simultaneously account for true state dependence, via the lagged variable, and unobserved heterogeneity via individual effects specification. Chapter 4 applies the models reviewed in Chapter 3 to analyse financial difficulties of Italian households, by using information on net wealth as provided in the panel component of the SHIW. The aim is to test whether households persistently experience financial difficulties over time. A thorough discussion is provided of the alternative approaches proposed by the literature (subjective/qualitative indicators versus quantitative indexes) to identify households in financial distress. Households in financial difficulties are identified as those holding amounts of net wealth lower than the value corresponding to the first quartile of net wealth distribution. Estimation is conducted via four different methods: the pooled probit model, the random effects probit model with exogenous initial conditions, the Heckman model and the recently developed Wooldridge model. Results obtained from all estimators accept the null hypothesis of true state dependence and show that, according with the literature, less sophisticated models, namely the pooled and exogenous models, over-estimate such persistence.

Indagine sulle cause del ritardo nello sviluppo della distribuzione assicurativa in Italia in ottica comparata

L’attività assicurativa svolge un ruolo cruciale nell’economia moderna: riduce le inefficienze di mercato, rendendo possibile per la c.d. economia reale il trasferimento di rischi il cui impatto potrebbe essere devastante qualora l’evento assicurato si verificasse. Questa funzione può naturalmente essere svolta anche in assenza di un canale distributivo indipendente, ma con un significativo aumento dei costi di transazione dovuti, in particolare, a un alto impatto dell’asimmetria informativa per i c.d. rischi non standardizzabili (c.d. commercial lines o business insurance). Tale funzione è tanto più importante nei c.d. cicli di hard market, in cui l’appetito per il rischio delle imprese assicuratrici diminuisce, il prezzo delle coperture aumenta e per le imprese diventa arduo trovare eque coperture sul mercato d’offerta. Lo studio evidenzia che gli intermediari indipendenti italiani non differiscono molto da quelli di altri Paesi per composizione di portafoglio, propensione all’intermediazione di rischi afferenti al segmento Aziende e capacità di selezionare con attenzione i rischi. Nel loro complesso, intermediari indipendenti e in esclusiva sembrano ancorati a modelli e logiche di sviluppo poco orientate al futuro, quali ad esempio poco significative politiche di costruzione di reti secondarie al loro interno. Questo orientamento impedisce a molti di loro di crescere. Le cause ostative alla diffusione del plurimandato sono i costi di transazione e i timori di ritorsione della mandante principale. Dato che l’acquisizione di ulteriori mandati dipende dal numero di clienti in portafoglio in termini di policy sarebbe opportuno, da un lato, riconoscere agli intermediari l’importanza degli investimenti in reti secondarie e, dall’altro, rimuovere tutte gli ostacoli (prevalentemente di natura regolamentare) che impediscono un’ulteriore riduzione dei costi di transazione.

Metodi statistici a variabili latenti per lo studio di fenomeni finanziari

Negli ultimi decenni il concetto di variabile latente ha riscosso un enorme successo nelle discipline statistiche come attestano i numerosi lavori scientifici presenti in letteratura. In particolare, nelle scienze sociali e in psicometria, l’uso del concetto di variabile latente è stato largamente adottato per far fronte al problema di misurare quantità che, in natura, non possono essere direttamente osservate. La vasta letteratura riguardante questa metodologia si espande, in maniera più limitata, anche al campo della ricerca economica ed econometrica. Nonostante esistano studi di modelli a struttura latente applicati a variabili di tipo economico, molto pochi sono i lavori che considerano variabili finanziarie e, finora, praticamente nessun ricercatore ha messo in connessione la teoria standard di portafoglio con la metodologia dei modelli statistici a variabili latenti. L’obiettivo del lavoro è quello di ricorrere alle potenzialità esplicative ed investigative dei metodi statistici a variabili latenti per l’analisi dei fenomeni finanziari. Si fa riferimento, in particolare, ai modelli a classe latente che consentono di sviluppare soluzioni metodologicamente corrette per importanti problemi ancora aperti in campo finanziario. In primo luogo, la natura stessa delle variabili finanziarie è riconducibile al paradigma delle variabili latenti. Infatti, variabili come il rischio ed il rendimento atteso non possono essere misurate direttamente e necessitano di approssimazioni per valutarne l’entità. Tuttavia, trascurare la natura non osservabile delle variabili finanziarie può portare a decisioni di investimento inopportune o, talvolta, addirittura disastrose. Secondariamente, vengono prese in considerazione le capacità dei modelli a classi latenti nel contesto della classificazione. Per i prodotti finanziari, infatti, una corretta classificazione sulla base del profilo (latente) di rischio e rendimento rappresenta il presupposto indispensabile per poter sviluppare efficaci strategie di investimento. Ci si propone, inoltre, di sviluppare un collegamento, finora mancante, tra uno dei principali riferimenti della finanza moderna, la teoria classica del portafoglio di Markowitz, e la metodologia statistica dei modelli a variabili latenti. In questo contesto, si vogliono investigare, in particolare, i benefici che i modelli a variabili latenti possono dare allo studio di ottimizzazione del profilo rischio - rendimento atteso di un portafoglio di attività finanziarie. Lo sviluppo di numeri indici dei prezzi delle attività finanziarie caratterizzati da una solida base metodologica rappresenta un ulteriore aspetto nel quale i modelli a classe latente possono svolgere un ruolo di fondamentale importanza. In particolare, si propone di analizzare il contesto dei numeri indici dei prezzi settoriali, che costituiscono uno dei riferimenti più importanti nelle strategie di diversificazione del rischio. Infine, il passaggio da una specificazione statica ad una analisi dinamica coglie aspetti metodologici di frontiera che possono essere investigati nell’ambito dei modelli markoviani a classi latenti. Il profilo latente di rischio – rendimento può essere, così, investigato in riferimento alle diverse fasi dei mercati finanziari, per le quali le probabilità di transizione consentono valutazioni di tipo previsivo di forte interesse.

Il distacco del lavoratore nel Diritto dell'Unione Europea e Italiano

L'elaborato considera anzitutto la genesi dell'istituto, e con chiarezza analizza il percorso di affioramento della figura del distacco nell'impiego pubblico rimarcando affinità e differenze con ipotesi similari di temporanea dissociazione tra datore di lavoro e fruitore della prestazione. Nell'operare gli opportuni distinguo, il dott. Tortini si confronta con la fattispecie tipica del lavoro subordinato e con il divieto di dissociazione che ad essa sarebbe sotteso, anche alla luce della legge 1369 del 1960 sul divieto di interposizione. Gli elementi caratterizzanti il distacco sono poi esposti analizzando con acutezza i più rilevanti orientamenti emersi nella giurisprudenza di merito e di legittimità , in specie con riguardo alla prassi invalsa nei gruppi di società  di dirigere la prestazione di lavoro a favore di società  collegate o controllate dalla società  datrice di lavoro. In tal senso l'elaborato prende posizione in ordine alla necessaria temporaneità  dell'interesse del distaccante, nonchè all'inclusione del distacco nell'ambito del potere direttivo-organizzativo del datore di lavoro, ciò che esclude la necessità  del consenso del lavoratore distaccato. Nel secondo capitolo il dott. Tortini si confronta con il quadro delle libertà  fondamentali del diritto comunitario, ed in particolare con la libera prestazione di servizi, analizzando profili essenziali quali la natura autonoma, la transnazionalità  e la temporaneità  del servizio prestato. Con ampi riferimenti alla dottrina, anche comparata, in argomento, il capitolo delinea le possibili forme di interazione tra gli ordinamenti nazionali all'interno dell'Unione europea ed individua, in alternativa, tre modelli di coordinamento tra le esigenze liberalizzanti tipiche del mercato unico e le prerogative nazionali di tipo protezionistico che si manifestano qualora un servizio venga prestato in uno Stato membro diverso da quello in cui ha sede il prestatore: host state control, home state control e controllo sovranazionale. L'analisi si rivela essenziale al fine di delineare le ragioni della più recente giurisprudenza della Corte di giustizia in tema di appalti cross-border e libera circolazione dei lavoratori, e dimostra un sostanziale "slittamento" della base giuridica mediante la quale il diritto comunitario regola il fenomeno della prestazione di lavoro transnazionale, dall'art. 39 all'art. 49 TCE. Il terzo capitolo confronta l'impianto teorico ricavabile dai principi del Trattato con la Direttiva 96/71 sul distacco ed i relativi provvedimenti attuativi (d.lgs. n. 72/2000 e art. 30, d.lgs. n. 276/2003). In particolare, vengono analizzate le ipotesi limitrofe alla nozione di distacco ricavabile dal diritto comunitario, accomunate dalla dissociazione tra datore di lavoro ed utilizzatore della prestazione, ma distinguibili in base alla natura del rapporto contrattuale tra impresa distaccante ed impresa distaccataria. La funzione principale della Direttiva comunitaria in argomento viene individuata dal dott. Tortini nella predisposizione di una base inderogabile di diritti che devono essere, in ogni caso, assicurati al lavoratore oggetto del distacco. Questa base, denominata hard core della tutela, deve essere garantita, all'interno del singolo Stato membro, dalla contrattazione collettiva. Nell'ordinamento italiano, la disciplina del distacco contenuta nella Direttiva viene attuata con il d.lgs. n. 72/2000 che, come opportunamente segnalato dal dott. Tortini, contiene una serie di incongruenze e di lacune. Fra tutte, si rimarca come la stessa Commissione abbia rilevato uno scostamento tra le due discipline, dato che la legge italiana estende surrettiziamente ai lavoratori distaccati tutte le disposizioni legislative e/o i contratti collettivi che disciplinano le condizioni di lavoro, operazione non consentita dal la Direttiva 76/91. E' in specie il riferimento al contratto collettivo stipulato dalle organizzazioni comparativamente più rappresentative ad essere criticato dall'elaborato, in quanto finisce con il trasformare l'art. 3.1 del D. Lgs. 72/2000 in una discriminazione fondata sulla nazionalità  e rischia di creare maggiori difficoltà  e più oneri per gli imprenditori stranieri che intendano erogare servizi sul territorio nazionale. A conclusione della tesi, il dott. Tortini esamina la nozione di distacco introdotta ad opera dell'art. 30, d.lgs. n. 276/2003, ed enuclea gli elementi caratterizzanti dell'istituto, individuati nell'interesse del distaccante e nella temporaneità  dell'assegnazione, definita «l'in sè» dell'interesse stesso.

Bioengineering of exercise: biomechanical and metabolic aspects

The field of research of this dissertation concerns the bioengineering of exercise, in particular the relationship between biomechanical and metabolic knowledge. This relationship can allow to evaluate exercise in many different circumstances: optimizing athlete performance, understanding and helping compensation in prosthetic patients and prescribing exercise with high caloric consumption and minimal joint loading to obese subjects. Furthermore, it can have technical application in fitness and rehabilitation machine design, predicting energy consumption and joint loads for the subjects who will use the machine. The aim of this dissertation was to further understand how mechanical work and metabolic energy cost are related during movement using interpretative models. Musculoskeletal models, when including muscle energy expenditure description, can be useful to address this issue, allowing to evaluate human movement in terms of both mechanical and metabolic energy expenditure. A whole body muscle-skeletal model that could describe both biomechanical and metabolic aspects during movement was identified in literature and then was applied and validated using an EMG-driven approach. The advantage of using EMG driven approach was to avoid the use of arbitrary defined optimization functions to solve the indeterminate problem of muscle activations. A sensitivity analysis was conducted in order to know how much changes in model parameters could affect model outputs: the results showed that changing parameters in between physiological ranges did not influence model outputs largely. In order to evaluate its predicting capacity, the musculoskeletal model was applied to experimental data: first the model was applied in a simple exercise (unilateral leg press exercise) and then in a more complete exercise (elliptical exercise). In these studies, energy consumption predicted by the model resulted to be close to energy consumption estimated by indirect calorimetry for different intensity levels at low frequencies of movement. The use of muscle skeletal models for predicting energy consumption resulted to be promising and the use of EMG driven approach permitted to avoid the introduction of optimization functions. Even though many aspects of this approach have still to be investigated and these results are preliminary, the conclusions of this dissertation suggest that musculoskeletal modelling can be a useful tool for addressing issues about efficiency of movement in healthy and pathologic subjects.

Studio dei profili di espressione dei microRNA nell'epatocarcinoma umano

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è il più frequente tumore maligno del fegato e rappresenta il sesto tipo di tumore più comune nel mondo. Spesso i pazienti con HCC vengono diagnosticati a stadi piuttosto avanzati, quando le uniche opzioni terapeutiche in grado di migliorarne la sopravvivenza sono la chemoembolizzazione dell'arteria epatica ed il trattamento con l'inibitore multi-cinasico, Sorafenib. In questo contesto, la scoperta del ruolo centrale dei microRNA (miRNA) nella tumorigenesi umana risulta di fondamentale importanza per lo sviluppo di nuovi marcatori diagnostici e bersagli terapeutici. I microRNA (miRNA) sono delle piccole molecole di RNA non codificante, della lunghezza di 19-22 nucleotidi, filogeneticamente molto conservati, ed esercitano un ruolo cruciale nella regolazione di importanti processi fisiologici, quali sviluppo, proliferazione, differenziamento, apoptosi e risposta a numerosi segnali extracellulari e di stress. I miRNA sono inoltre responsabile della fine regolazione dell'espressione di centinaia di geni bersaglio attraverso il blocco della traduzione o la degradazione dell'mRNA target. Studi di profiling hanno evidenziato l'espressione aberrante di specifici miRNA in numerosi tipi di tumore umano. Lo scopo del presente lavoro è stato quello di individuare un pannello di miRNA deregolati nell'epatocarcinoma umano e di caratterizzare il ruolo biologico di tre miRNA deregolati nell'HCC, al fine di individuare alcuni dei meccanismi molecolari alla base della trasformazione maligna miRNA-associata. La nostra ricerca è stata inoltre focalizzata nell'individuazione di nuovi bersagli e strumenti terapeutici, quali i microRNA, per il trattamento combinato di HCC in stadio intermedio-avanzato.