Computational Modelling of Cardiac Electrophysiology: from Cell to Bedside

Heart diseases are the leading cause of death worldwide, both for men and women. However, the ionic mechanisms underlying many cardiac arrhythmias and genetic disorders are not completely understood, thus leading to a limited efficacy of the current available therapies and leaving many open questions for cardiac electrophysiologists. On the other hand, experimental data availability is still a great issue in this field: most of the experiments are performed in vitro and/or using animal models (e.g. rabbit, dog and mouse), even when the final aim is to better understand the electrical behaviour of in vivo human heart either in physiological or pathological conditions. Computational modelling constitutes a primary tool in cardiac electrophysiology: in silico simulations, based on the available experimental data, may help to understand the electrical properties of the heart and the ionic mechanisms underlying a specific phenomenon. Once validated, mathematical models can be used for making predictions and testing hypotheses, thus suggesting potential therapeutic targets. This PhD thesis aims to apply computational cardiac modelling of human single cell action potential (AP) to three clinical scenarios, in order to gain new insights into the ionic mechanisms involved in the electrophysiological changes observed in vitro and/or in vivo. The first context is blood electrolyte variations, which may occur in patients due to different pathologies and/or therapies. In particular, we focused on extracellular Ca2+ and its effect on the AP duration (APD). The second context is haemodialysis (HD) therapy: in addition to blood electrolyte variations, patients undergo a lot of other different changes during HD, e.g. heart rate, cell volume, pH, and sympatho-vagal balance. The third context is human hypertrophic cardiomyopathy (HCM), a genetic disorder characterised by an increased arrhythmic risk, and still lacking a specific pharmacological treatment.

Dal Bes ad Urbes: I piani di performance e di trasparenza nelle citta'

Obiettivo del lavoro è quello di legare tra di loro due aspetti che storicamente sono sempre stati scollegati. Il primo è il lungo dibattito sul tema “oltre il PIL”, che prosegue ininterrottamente da circa mezzo secolo. Il secondo riguarda l’utilizzo dei sistemi di misurazione e valutazione della performance nel settore pubblico italiano. Si illustra l’evoluzione del dibattito sul PIL facendo un excursus storico del pensiero critico che si è sviluppato nel corso di circa cinquanta anni analizzando le ragioni assunte dagli studiosi per confutare l’utilizzo del PIL quale misura universale del benessere. Cogliendo questa suggestione l’Istat, in collaborazione con il CNEL, ha avviato un progetto per individuare nuovi indicatori da affiancare al PIL, in grado di misurare il livello non solo della crescita economica, ma anche del benessere sociale e sostenibile, con l’analisi degli indicatori riferiti a 12 domini di benessere individuati. Al progetto Istat-CNEL si è affiancato il progetto UrBES, promosso dall’Istat e dal Coordinamento dei sindaci metropolitani dell’ANCI, che hanno costituito una rete di città metropolitane per sperimentare la misurazione e il confronto sulla base di indicatori di benessere urbano equo e sostenibile, facendo proprio un progetto del Comune di Bologna e di Laboratorio Urbano (Centro di documentazione, ricerca e proposta sulle città), che ha sottoposto a differenti target un questionario on line, i cui risultati, con riferimento alle risposte fornite alle domande aperte, sono stati elaborati attraverso l’utilizzo di Taltac, un software per l’analisi dei testi, al fine di individuare i “profili” dei rispondenti, associando i risultati dell’elaborazione alle variabili strutturali del questionario. Nell’ultima parte i servizi e progetti erogati dal comune di Bologna sono stati associati alle dimensioni UrBES, per valutare l’impatto delle politiche pubbliche sulla qualità della vita e sul benessere dei cittadini, indicando le criticità legate alla mancanza di dati adeguati.

Formulations and Metaheuristics for combinatorial optimization problems

Combinatorial optimization problems have been strongly addressed throughout history. Their study involves highly applied problems that must be solved in reasonable times. This doctoral Thesis addresses three Operations Research problems: the first deals with the Traveling Salesman Problem with Pickups and Delivery with Handling cost, which was approached with two metaheuristics based on Iterated Local Search; the results show that the proposed methods are faster and obtain good results respect to the metaheuristics from the literature. The second problem corresponds to the Quadratic Multiple Knapsack Problem, and polynomial formulations and relaxations are presented for new instances of the problem; in addition, a metaheuristic and a matheuristic are proposed that are competitive with state of the art algorithms. Finally, an Open-Pit Mining problem is approached. This problem is solved with a parallel genetic algorithm that allows excavations using truncated cones. Each of these problems was computationally tested with difficult instances from the literature, obtaining good quality results in reasonable computational times, and making significant contributions to the state of the art techniques of Operations Research.

Una scienza plausibile per un oggetto sfuggente. Popolazione, societa e governo nel pensiero politico di T.R. Malthus

Questa tesi è un’analisi storico-concettuale del pensiero politico di Thomas Robert Malthus. Si vedrà in particolar modo come la crisi rivoluzionaria tardo settecentesca, cui si sommano i rivolgimenti economici e sociali connessi alla nascita della produzione manifatturiera, spinge l’autore a ripensare alcuni concetti fondamentali del pensiero politico moderno. Popolazione, società, governo e costituzione sono gli oggetti principali di questa ricerca: il principio di popolazione è la legge scientifica cui il reverendo Malthus ricorre per elaborare le proprie teorie sul governo, il quale deve sempre porsi come scopo quello di preservare – o migliorare – la costituzione della società. La presenza politica di masse di poveri in società conduce l’autore alla ricerca di un principio scientifico in grado di fondare nella natura le gerarchie e la disuguaglianza da più parti contestate; in quanto dipendono da «leggi fondamentali», per Malthus le gerarchie e la disuguaglianza che da esse deriva sono un tratto costitutivo della società. La teologia, la morale e l’economia politica sono scienze di cui l’autore si serve per argomentare intorno all’incontestabile natura della povertà e della disuguaglianza tra i sessi, e per affermare le modalità di una loro proficua amministrazione. In India e in Irlanda, poi, le condizioni naturali di cui il principio di popolazione suggella la necessità si scoprono soggette a sfide del tutto originali rispetto a quelle osservabili in Inghilterra. Lì, allora, lo sforzo malthusiano di costruire una scienza all’altezza della complessità dell’oggetto sociale rivela con somma chiarezza la propria ambizione di naturalizzare la politica e garantire le condizioni di disciplinamento degli individui al lavoro e alla subordinazione. Il dispositivo di naturalizzazione che giace al cuore del sistema malthusiano rappresenta la cifra del problema Malthus che apre questa ricerca e ne scandisce i momenti salienti.

The FOOT experiment: Trigger and Data Acquisition (TDAQ) development and data analysis

Hadrontherapy employs high-energy beams of charged particles (protons and heavier ions) to treat deep-seated tumours: these particles have a favourable depth-dose distribution in tissue characterized by a low dose in the entrance channel and a sharp maximum (Bragg peak) near the end of their path. In these treatments nuclear interactions have to be considered: beam particles can fragment in the human body releasing a non-zero dose beyond the Bragg peak while fragments of human body nuclei can modify the dose released in healthy tissues. These effects are still in question given the lack of interesting cross sections data. Also space radioprotection can profit by fragmentation cross section measurements: the interest in long-term manned space missions beyond Low Earth Orbit is growing in these years but it has to cope with major health risks due to space radiation. To this end, risk models are under study: however, huge gaps in fragmentation cross sections data are currently present preventing an accurate benchmark of deterministic and Monte Carlo codes. To fill these gaps in data, the FOOT (FragmentatiOn Of Target) experiment was proposed. It is composed by two independent and complementary setups, an Emulsion Cloud Chamber and an electronic setup composed by several subdetectors providing redundant measurements of kinematic properties of fragments produced in nuclear interactions between a beam and a target. FOOT aims to measure double differential cross sections both in angle and kinetic energy which is the most complete information to address existing questions. In this Ph.D. thesis, the development of the Trigger and Data Acquisition system for the FOOT electronic setup and a first analysis of 400 MeV/u 16O beam on Carbon target data acquired in July 2021 at GSI (Darmstadt, Germany) are presented. When possible, a comparison with other available measurements is also reported.

Paradigmi e contrario in Senofonte. Studio dei personaggi negativi attraverso le strategie narrative e le scelte stilistiche

La presente indagine di ricerca si concentra sulle opere storiografiche di Senofonte, focalizzandosi in modo particolare su quelle figure minori presenti in esse, che mostrano caratteristiche o comportamenti tali da renderle indegne del ruolo di governo che occupano. Da tempo, infatti, la critica si è focalizzata nell’individuare e analizzare quei personaggi che rappresentano il perfetto modello di leadership descritto da Senofonte e offerto all’imitazione del suo pubblico. Tuttavia, ben poco si è detto riguardo le figure opposte, quei paradigmi e contrario, destinati non tanto ad essere imitati, ma utili, piuttosto, a rappresentare gli errori che un lettore deve evitare e a far risaltare ancor di più i modelli di leadership illuminata e capace che sono il reale focus dell’attenzione di Senofonte in diverse opere. Se, infatti, è evidente la volontà e le caratteristiche paideutiche del corpus senofonteo, destinato ad insegnare le qualità, politiche ma ancor di più morali, necessarie per ricoprire un ruolo di governo e guida; sembrerebbe logico ipotizzare che questo fine didattico delle opere di Senofonte possa trovare realizzazione anche nelle figure negative, il cui ruolo è sottolineato ed evidenziato dall’autore attraverso strategie letterarie sempre nuove.

1945-1973. Il museo monumento dei BBPR a carpi. Il campo politico e culturale di una architettura in memoria della deportazione politica e razziale

Il Museo Monumento al Deportato politico e razziale nel Castello dei Pio a Carpi (MO), a pochi passi dal Campo nazionale della deportazione razziale e politica di Fossoli, è il risultato di un concorso pubblico nazionale bandito nel 1963, frutto dell’impegno civile tra istituzioni, associazioni e intellettuali. Tra questi il gruppo BBPR il quale, in collaborazione con l’artista Renato Guttuso, si aggiudicheranno la vittoria del concorso. Il progetto vincitore, pur apportando alcune modifiche in fase di realizzazione, manterrà la sua impostazione antiretorica, utilizzando un linguaggio rigoroso e astratto. Partendo dalle caratteristiche che rendono quest’opera una struttura unica nel suo genere, obiettivo principale di questa ricerca di Dottorato è quello di restituire una genealogia del Museo Monumento al Deportato politico e razziale dei BBPR, ricostruendo il quadro culturale e politico italiano nel lasso di tempo che intercorre dalla fine della Seconda Guerra Mondiale (1945) e l’anno della sua inaugurazione (1973). Tale approccio metodologico scelto costituisce l’aspetto di novità della ricerca: un punto di vista ancora inedito con cui guardare il Museo-Monumento, differenziandosi, così, dalle più recenti pubblicazioni sullo stesso, le quali si concentrano soprattutto sulle logiche progettuali del Museo. In conclusione, lo scopo di questa tesi è quella di dare una nuova chiave interpretativa al Museo, che sia non solo un arricchimento alla sua conoscenza ma che, altresì, attesti l’esistenza di un’identità, altrettanto unica e irripetibile, della memoria della deportazione nella cultura architettonica italiana presa in esame, frutto di una “cultura condivisa” tra architetti, artisti, scrittori, politici e intellettuali, accumunati dalle tragiche vicende che in quest’opera si vogliono narrare.

Adjustable robust optimization with nonlinear recourses

Over the last century, mathematical optimization has become a prominent tool for decision making. Its systematic application in practical fields such as economics, logistics or defense led to the development of algorithmic methods with ever increasing efficiency. Indeed, for a variety of real-world problems, finding an optimal decision among a set of (implicitly or explicitly) predefined alternatives has become conceivable in reasonable time. In the last decades, however, the research community raised more and more attention to the role of uncertainty in the optimization process. In particular, one may question the notion of optimality, and even feasibility, when studying decision problems with unknown or imprecise input parameters. This concern is even more critical in a world becoming more and more complex —by which we intend, interconnected —where each individual variation inside a system inevitably causes other variations in the system itself. In this dissertation, we study a class of optimization problems which suffer from imprecise input data and feature a two-stage decision process, i.e., where decisions are made in a sequential order —called stages —and where unknown parameters are revealed throughout the stages. The applications of such problems are plethora in practical fields such as, e.g., facility location problems with uncertain demands, transportation problems with uncertain costs or scheduling under uncertain processing times. The uncertainty is dealt with a robust optimization (RO) viewpoint (also known as "worst-case perspective") and we present original contributions to the RO literature on both the theoretical and practical side.

Analytics and optimization for emergency healthcare processes

This thesis deals with the analysis and management of emergency healthcare processes through the use of advanced analytics and optimization approaches. Emergency processes are among the most complex within healthcare. This is due to their non-elective nature and their high variability. This thesis is divided into two topics. The first one concerns the core of emergency healthcare processes, the emergency department (ED). In the second chapter, we describe the ED that is the case study. This is a real case study with data derived from a large ED located in northern Italy. In the next two chapters, we introduce two tools for supporting ED activities. The first one is a new type of analytics model. Its aim is to overcome the traditional methods of analyzing the activities provided in the ED by means of an algorithm that analyses the ED pathway (organized as event log) as a whole. The second tool is a decision-support system, which integrates a deep neural network for the prediction of patient pathways, and an online simulator to evaluate the evolution of the ED over time. Its purpose is to provide a set of solutions to prevent and solve the problem of the ED overcrowding. The second part of the thesis focuses on the COVID-19 pandemic emergency. In the fifth chapter, we describe a tool that was used by the Bologna local health authority in the first part of the pandemic. Its purpose is to analyze the clinical pathway of a patient and from this automatically assign them a state. Physicians used the state for routing the patients to the correct clinical pathways. The last chapter is dedicated to the description of a MIP model, which was used for the organization of the COVID-19 vaccination campaign in the city of Bologna, Italy.

Enhancing the reliability of electric transportation motors through insulation coordination and improved qualification

The ambitious goals of increasing the efficiency, performance and power densities of transportation drives cannot be met with compromises in the motor reliability. For the insulation specialists the challenge will be critical as the use of wide-bandgap converters (WBG, based on SiC and GaN switches) and the higher operating voltages expected for the next generation drives will enhance the electrical stresses to unprecedented levels. It is expected for the DC bus in aircrafts to reach 800 V (split +/-400 V) and beyond, driven by the urban air mobility sector and the need for electrification of electro-mechanical/electro-hydraulic actuators (an essential part of the "More Electric Aircraft" concept). Simultaneously the DC bus in electric vehicles (EV) traction motors is anticipated to increase up to 1200 V very soon. The electrical insulation system is one of the most delicate part of the machine in terms of failure probability. In particular, the appearance of partial discharges (PD) is disruptive on the reliability of the drive, especially under fast repetitive transients. Extensive experimental activity has been performed to extend the body of knowledge on PD inception, endurance under PD activity, and explore and identify new phenomena undermining the reliability. The focus has been concentrated on the impact of the WGB-converter produced waveforms and the environmental conditions typical of the aeronautical sector on insulation models. Particular effort was put in the analysis at the reduced pressures typical of aircraft cruise altitude operation. The results obtained, after a critical discussion, have been used to suggest a coordination between the insulation PD inception voltage with the converter stresses and to propose an improved qualification procedure based on the existing IEC 60034-18-41 standard.

I periodici bibliografici italiani come fonte per la comunicazione culturale e scientifica del XVII e XVIII secolo

La ricerca prende in esame la produzione della stampa periodica bibliografica italiana nel corso del Seicento e Settecento. Da un lato mira a ricostruirne il percorso storico attraverso la raccolta, la selezione e l’analisi delle principali testimonianze; dall’altro a indagarne le diverse forme e fisionomie assunte nel corso del tempo, nonché le modalità attraverso le quali fu somministrata la notitia librorum. A questo primo piano di indagine se ne è affiancato un secondo, per mezzo dell’elaborazione di due modelli descrittivi. Il primo è finalizzato alla raccolta delle principali generalità ed evidenze formali di una testata. Il secondo, invece, rappresenta un tentativo di spoglio e analisi approfondita dei contributi offerti da due campioni periodici presi come modelli di riferimento: La Galleria di Minerva, relativamente al biennio 1696-1697, e il Giornale della letteratura italiana (Mantova, 1793-1795). L’intento è quello di ricostruire, anche attraverso un processo di formulazione di keywords, le principali tematiche e i principali interessi emersi dalle esperienze menzionate. E mostrare, pertanto, il valore rappresentativo e identificativo del periodico bibliografico relativamente al contesto erudito di riferimento, nella sua veste di fonte informativa all’interno della quale si rispecchiarono le principali istanze scientifico-culturali del periodo.

Models and algorithms for real-world optimization problems

This thesis deals with efficient solution of optimization problems of practical interest. The first part of the thesis deals with bin packing problems. The bin packing problem (BPP) is one of the oldest and most fundamental combinatorial optimiza- tion problems. The bin packing problem and its generalizations arise often in real-world ap- plications, from manufacturing industry, logistics and transportation of goods, and scheduling. After an introductory chapter, I will present two applications of two of the most natural extensions of the bin packing: Chapter 2 will be dedicated to an application of bin packing in two dimension to a problem of scheduling a set of computational tasks on a computer cluster, while Chapter 3 deals with the generalization of BPP in three dimensions that arise frequently in logistic and transportation, often com- plemented with additional constraints on the placement of items and characteristics of the solution, like, for example, guarantees on the stability of the items, to avoid potential damage to the transported goods, on the distribution of the total weight of the bins, and on compatibility with loading and unloading operations. The second part of the thesis, and in particular Chapter 4 considers the Trans- mission Expansion Problem (TEP), where an electrical transmission grid must be expanded so as to satisfy future energy demand at the minimum cost, while main- taining some guarantees of robustness to potential line failures. These problems are gaining importance in a world where a shift towards renewable energy can impose a significant geographical reallocation of generation capacities, resulting in the ne- cessity of expanding current power transmission grids.

Exact and heuristic algorithms for the integrated planning of multi-energy systems

The aim of this thesis is to present exact and heuristic algorithms for the integrated planning of multi-energy systems. The idea is to disaggregate the energy system, starting first with its core the Central Energy System, and then to proceed towards the Decentral part. Therefore, a mathematical model for the generation expansion operations to optimize the performance of a Central Energy System system is first proposed. To ensure that the proposed generation operations are compatible with the network, some extensions of the existing network are considered as well. All these decisions are evaluated both from an economic viewpoint and from an environmental perspective, as specific constraints related to greenhouse gases emissions are imposed in the formulation. Then, the thesis presents an optimization model for solar organic Rankine cycle in the context of transactive energy trading. In this study, the impact that this technology can have on the peer-to-peer trading application in renewable based community microgrids is inspected. Here the consumer becomes a prosumer and engages actively in virtual trading with other prosumers at the distribution system level. Moreover, there is an investigation of how different technological parameters of the solar Organic Rankine Cycle may affect the final solution. Finally, the thesis introduces a tactical optimization model for the maintenance operations’ scheduling phase of a Combined Heat and Power plant. Specifically, two types of cleaning operations are considered, i.e., online cleaning and offline cleaning. Furthermore, a piecewise linear representation of the electric efficiency variation curve is included. Given the challenge of solving the tactical management model, a heuristic algorithm is proposed. The heuristic works by solving the daily operational production scheduling problem, based on the final consumer’s demand and on the electricity prices. The aggregate information from the operational problem is used to derive maintenance decisions at a tactical level.

Vehicle routing and location routing problems with minimum latency: algorithms and models

Latency can be defined as the sum of the arrival times at the customers. Minimum latency problems are specially relevant in applications related to humanitarian logistics. This thesis presents algorithms for solving a family of vehicle routing problems with minimum latency. First the latency location routing problem (LLRP) is considered. It consists of determining the subset of depots to be opened, and the routes that a set of homogeneous capacitated vehicles must perform in order to visit a set of customers such that the sum of the demands of the customers assigned to each vehicle does not exceed the capacity of the vehicle. For solving this problem three metaheuristic algorithms combining simulated annealing and variable neighborhood descent, and an iterated local search (ILS) algorithm, are proposed. Furthermore, the multi-depot cumulative capacitated vehicle routing problem (MDCCVRP) and the multi-depot k-traveling repairman problem (MDk-TRP) are solved with the proposed ILS algorithm. The MDCCVRP is a special case of the LLRP in which all the depots can be opened, and the MDk-TRP is a special case of the MDCCVRP in which the capacity constraints are relaxed. Finally, a LLRP with stochastic travel times is studied. A two-stage stochastic programming model and a variable neighborhood search algorithm are proposed for solving the problem. Furthermore a sampling method is developed for tackling instances with an infinite number of scenarios. Extensive computational experiments show that the proposed methods are effective for solving the problems under study.

Identificazione e classificazione delle lesioni endocavitarie uterine dalle immagini isteroscopiche con il deep learning

Anche se l'isteroscopia con la biopsia endometriale è il gold standard nella diagnosi della patologia intracavitaria uterina, l'esperienza dell’isteroscopista è fondamentale per una diagnosi corretta. Il Deep Learning (DL) come metodica di intelligenza artificiale potrebbe essere un aiuto per superare questo limite. Sono disponibili pochi studi con risultati preliminari e mancano ricerche che valutano le prestazioni dei modelli di DL nell'identificazione delle lesioni intrauterine e il possibile aiuto derivato dai fattori clinici. Obiettivo: Sviluppare un modello di DL per identificare e classificare le patologie endocavitarie uterine dalle immagini isteroscopiche. Metodi: È stato eseguito uno studio di coorte retrospettivo osservazionale monocentrico su una serie consecutiva di casi isteroscopici di pazienti con patologia intracavitaria uterina confermata all’esame istologico eseguiti al Policlinico S. Orsola. Le immagini isteroscopiche sono state usate per costruire un modello di DL per la classificazione e l'identificazione delle lesioni intracavitarie con e senza l'aiuto di fattori clinici (età, menopausa, AUB, terapia ormonale e tamoxifene). Come risultati dello studio abbiamo calcolato le metriche diagnostiche del modello di DL nella classificazione e identificazione delle lesioni uterine intracavitarie con e senza l'aiuto dei fattori clinici. Risultati: Abbiamo esaminato 1.500 immagini provenienti da 266 casi: 186 pazienti avevano lesioni focali benigne, 25 lesioni diffuse benigne e 55 lesioni preneoplastiche/neoplastiche. Sia per quanto riguarda la classificazione che l’identificazione, le migliori prestazioni sono state raggiunte con l'aiuto dei fattori clinici, complessivamente con precision dell'80,11%, recall dell'80,11%, specificità del 90,06%, F1 score dell’80,11% e accuratezza dell’86,74% per la classificazione. Per l’identificazione abbiamo ottenuto un rilevamento complessivo dell’85,82%, precision 93,12%, recall del 91,63% ed F1 score del 92,37%. Conclusioni: Il modello DL ha ottenuto una bassa performance nell’identificazione e classificazione delle lesioni intracavitarie uterine dalle immagini isteroscopiche. Anche se la migliore performance diagnostica è stata ottenuta con l’aiuto di fattori clinici specifici, questo miglioramento è stato scarso.