Genotoxicidade humana e fármacos antidepressivos: avaliação da duloxetina em culturas de linfócitos

Fármacos antidepressivos são largamente utilizados no tratamento sintomático do transtorno depressivo. Inúmeras pesquisas atuais sobre a depressão vêm contribuindo para o avanço da terapia farmacológica e para o surgimento de novos fármacos antidepressivos. Diretrizes atuais para testes de genotoxicidade de novos medicamentos sugerem a importante utilidade de ensaios que detectem danos ao DNA, ou seja, testes para avaliar a indução de quebras no DNA. Entretanto, o número escasso de dados sobre a genotoxicidade de fármacos faz com que seja reduzido o número de fármacos que realmente podem ser usados em segurança. Portanto, é de extrema importância estudos sobre a avaliação genotoxicológica de fármacos, principalmente, drogas utilizadas por um longo período de tempo como é o caso dos antidepressivos. A duloxetina é um antidepressivo novo, pertencente à classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e noradrenalina (ISRSN), utilizada no tratamento sintomático da depressão. Apesar da existência de trabalhos demonstrando que alguns fármacos antidepressivos são genotóxicos, não existe até hoje nenhum estudo sobre a possível genotoxicidade da duloxetina em células de origem humana. Assim, o presente estudo tem como objetivo explorar o possível potencial genotóxico in vitro da duloxetina em culturas primárias de linfócitos humanos através das técnicas de detecção de aberrações cromossômicas e micronúcleos. Culturas primárias de linfócitos sanguíneos de voluntários sadios foram expostas a diferentes concentrações de duloxetina (10-150 ng/ml) e ciclofosfamida (6 μg/ml) como controle positivo. Aberrações cromossômicas estruturais, índice mitótico, índice de divisão nuclear, índice de binucleação, número de células com um, dois, três e quatro micronúcleos e o número de células com pontes nucleoplasmáticas foram avaliadas. Todos os índices das culturas incubadas com duloxetina foram significativamente menores que aqueles dos grupos controles, indicando um certo grau de citotoxicidade da droga. Entretanto, só as concentrações de 100 e 150 ng/ml provocaram o aumento significativo da presença de aberrações cromossômicas e micronúcleos. Considerando que essas concentrações ficam perto do limite superior da faixa terapêutica da droga usada em humanos, nossos resultados alertam já sobre a necessidade de aprofundar no conhecimento da genotoxicidade humana da duloxetina.

Surto de encefalomielite equina Leste na Ilha de Marajó, Pará

Nove casos de encefalomielite equina foram estudados na Ilha de Marajó, estado do Pará, Brasil. Os equinos apresentavam dificuldade em se manter em estação, andavam em círculo, tinham acentuada depressão, pálpebras cerradas, paralisia da língua, tremores musculares, bruxismo, anorexia e desidratação. Alguns apresentavam diminuição dos reflexos auricular, palpebral, de ameaça, diminuição do tônus da língua e taquicardia. Posição de auto-auscultação foi observada com frequência. Os animais muitas vezes eram encontrados apoiados em troncos e cercas para se manterem em estação. À necropsia verificou-se hemorragia das leptomeninges e da medula, alguns apresentaram ainda aderência das leptomeninges. À histopatologia verificou-se encefalite difusa que afetava principalmente a substância cinzenta, com meningite e coroidite. Foi observada perivasculite mononuclear. Em dois equinos identificou-se o vírus da encefalomielite equina Leste pela reação de Semi-Nested transcrição reversa de polimerase em cadeia (Semi-Nested RT-PCR).

Interpretação gravimétrica-magnética da zona de fratura dupla Bode Verde

Em Janeiro de 1980, foi realizada a Operação Bode Verde I do Projeto CENTRATLAN, que constou da coleta de dados geofísicos e geológicos na área central da Cadeia Mesoatlântica (CMA), a sul da Ilha de Ascensão. Esta operação fez parte de um convênio firmado entre a Marinha Americana e a Marinha Brasileira, cujo objetivo era investigar o Oceano Atlântico Sul, especialmente a área onde se estende a província fisiográfica da Cadeia Mesoatlântica. Com o objetivo de estudar a Zona de Fratura Dupla Bode Verde, e assim conhecer melhor esta feição tão marcante no fundo oceânico e margem continental, foram tratados e interpretados os dados batimétricos, gravimétricos e magnéticos colhidos na operação anteriormente citada. A análise dos dados batimétricos permitiu uma definição para esta zona de fratura, com o seu caráter duplo marcado pela presença de duas calhas contínuas, paralelas entre si, e separadas por um alto que tem o seu próprio "rift-valley". As anomalias gravimétricas encontradas confirmam o caráter duplo, com os dois mínimos observados correspondendo às duas calhas da fratura. Estas calhas separam um bloco crustal de aproximadamente 40 km de largura. Com base nos dados gravimétricos, foram construídas nove seções crustais sobre a zona de fratura, que permitiram observar que a interface crosta-manto sofre um afinamento crustal embaixo das paredes da fratura. Esta interface, que encontra-se normalmente a uma profundidade de 8-9 km, passa a atingir profundidades de 5.5-6.0 km abaixo das paredes da fratura, com a crosta apresentando uma espessura de 2.0 km nestas partes. Este afinamento crustal é causado pela subida de material do manto. A extensiva alteração hidrotermal que ocorre na depressão central da fratura, pode ser a responsável pelo menor afinamento crustal observado nesta parte da zona de fratura. Para a interpretação dos dados magnéticos, foi usada uma escala de tempo de polaridade magnética entre o Cretáceo Inferior e o Cenozóico, e uma taxa de espalhamento oceânico de 2.0 cm/ano. Para a camada de basalto, que é responsável por parte das anomalias magnéticas observadas, foi usada uma espessura média de 0.5 km. Nas paredes da zona de fratura, ocorre uma diminuição na espessura desta camada, havendo uma interrupção da mesma na depressão central da fratura.

Avaliação pré-clínica da duloxetina em modelo de convulsão: análise comportamental, eletroencefalográfica e influência no estresse oxidativo

O transtorno epiléptico apresenta alta prevalência e severidade. Além da gravidade da epilepsia per se, este distúrbio pode ser acompanhado de várias comorbidades, sendo a depressão a principal comorbidade psiquiátrica. Os mecanismos envolvidos na relação epilepsia/depressão ainda não estão bem esclarecidos, e sabe-se que o tratamento de ambos os distúrbios pode ser problemático, já que alguns anticonvulsivantes podem causar ou aumentar sintomas depressivos, enquanto alguns antidepressivos parecem aumentar a susceptibilidade a convulsões. Por outro lado, estudos têm demonstrado que alguns antidepressivos, além de seguros, também possuem atividade anticonvulsivante como a venlafaxina, um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN). Considerando que a duloxetina, outro IRSN, apresenta uma inibição mais potente sobre transportados monoaminérgicos e que não existe nada na literatura a respeito de sua influência sobre convulsões apesar de que está sendo aplicado atualmente na clínica, o objetivo do nosso estudo é verificar o possível efeito anticonvulsivante da duloxetina através do modelo de convulsões induzidas pelo pentilenotetrazol (PTZ) em camundongos. Para tal, camundongos foram pré-tratados com duloxetina (10, 20, 40 mg/kg/i.p.) e trinta minutos após receberam uma injeção intraperitoneal de PTZ (60 mg/kg). Por vinte minutos os animais foram monitorados para a avaliação dos tempos de latência para o primeiro espasmo mioclônico e a primeira crise tônico-clônica, como também o tempo de duração das convulsões e de sobrevida. A análise eletroencefalográfica foi utilizada para avaliar a severidade das crises (aumento da amplitude das ondas). Após esse período os animais foram sacrificados, o córtex cerebral dissecado e análises bioquímicas (atividade da superóxido desmutase (SOD), catalase (CAT), níveis de nitritos e peroxidação lipídica) foram feitas para investigação dos mecanismos pelos quais a droga influencia as convulsões. Os resultados preliminares demonstraram que a duloxetina apresenta atividade anticonvulsivante, sendo capaz de aumentar significativamente o tempo de latência tanto para o primeiro espasmo clônico, como para a primeira convulsão tônico-clônica induzidas pelo pentilenotetrazol. Ainda a avaliação eletroencefalográfica demonstrou que a duloxetina na dose de 20 mg/kg diminuiu significativamente a amplitude das ondas enquanto a dose de 40 mg/kg aumentou significativamente a amplitude em comparação a todos os tratamentos. Quanto à avaliação da influência no estresse oxidativo, animais tratados apenas com PTZ apresentaram um aumento significativo do nível de peroxidação lipídica, e diminuição da atividade da SOD e da CAT. Quanto ao nível de nitritos não houve nenhuma alteração significativa entre os tratamentos. A duloxetina na dose de 20 mg/kg se mostrou efetiva para evitar as alterações induzidas pelo PTZ nos parâmetros de estresse oxidativo avaliados. A atividade anticonvulsivante da duloxetina (20 mg/kg) colabora com a teoria que tem sido apresentada nos últimos ano de que a modulação da neurotransmissão serotonérgica e noradrenérgica pode ter efeito anticonvulsivante. Ainda, a capacidade da duloxetina de inibir a exacerbação do estresse oxidativo envolvido nas convulsões induzidas pelo PTZ corrobora com estudos que demonstram que algumas substâncias anticonvulsivantes podem modular as convulsões pelo menos em parte por sua atividade antioxidante. Portanto concluímos que a duloxetine é um adjuvante promissor para o tratamento de pacientes que apresentam a comorbidade epilepsia e depressão.

Argentina’s quarter century experiment with neoliberalism: from dictatorship to depression

Em 2002, a Argentina atingiu um novo marco histórico, ao experimentar o maior default da dívida externa, não somente pela sua própria história, mas também do mundo. Para compreender como a Argentina deixou de ser um país mais desenvolvido de terceiro mundo até experimentar a crise de 2001, entrando depois numa depressão em 2002, com mais da metade da população abaixo da linha de pobreza, precisamos fazer uma avaliação das políticas econômicas durante o último quarto de século na Argentina. A virada ao neoliberalismo começou durante a ditadura no ano 1976, tendo se aprofundado no governo Menem e sempre apoiada pelo FMI. Este trabalho tentará identificar porque a crise ocorreu naquele momento, e também, compreender as mudanças subjacentes na economia política durante duas décadas na Argentina, as quais que desencadearam duas ondas de desindustrialização, uma explosão da dívida externa e uma deterioração bem marcante no padrão de vida para a maioria dos argentinos.