Avalia����o de compostos com actividade inibidora da glicoprote��na-P

A resist��ncia a m��ltiplos f��rmacos �� um grande problema na terapia anti-cancer��gena, sendo a glicoprote��na-P (P-gp) uma das respons��veis por esta resist��ncia. A realiza����o deste trabalho incidiu principalmente no desenvolvimento de modelos matem��ticos/estat��sticos e ���qu��micos���. Para os modelos matem��ticos/estat��sticos utilizamos m��todos de Machine Learning como o Support Vector Machine (SVM) e o Random Forest, (RF) em rela����o aos modelos qu��micos utilizou-se farmac��foros. Os m��todos acima mencionados foram aplicados a diversas prote��nas P-gp, p53 e complexo p53-MDM2, utilizando duas fam��lias: as pifitrinas para a p53 e flavon��ides para P-gp e, em menor medida, um grupo diversificado de mol��culas de diversas fam��lias qu��micas. Nos modelos obtidos pelo SVM quando aplicados �� P-gp e �� fam��lia dos flavon��ides, obtivemos bons valores atrav��s do kernel Radial Basis Function (RBF), com precis��o de conjunto de treino de 94% e especificidade de 96%. Quanto ao conjunto de teste com previs��o de 70% e especificidade de 67%, sendo que o n��mero de falsos negativos foi o mais baixo comparativamente aos restantes kernels. Aplicando o RF �� fam��lia dos flavon��ides verificou-se que o conjunto de treino apresenta 86% de precis��o e uma especificidade de 90%, quanto ao conjunto de teste obtivemos uma previs��o de 70% e uma especificidade de 60%, existindo a particularidade de o n��mero de falsos negativos ser o mais baixo. Repetindo o procedimento anterior (RF) e utilizando um total de 63 descritores, os resultados apresentaram valores inferiores obtendo-se para o conjunto de treino 79% de precis��o e 82% de especificidade. Aplicando o modelo ao conjunto de teste obteve-se 70% de previs��o e 60% de especificidade. Comparando os dois m��todos, escolhemos o m��todo SVM com o kernel RBF como modelo que nos garante os melhores resultados de classifica����o. Aplicamos o m��todo SVM �� P-gp e a um conjunto de mol��culas n��o flavon��ides que s��o transportados pela P-gp, obteve-se bons valores atrav��s do kernel RBF, com precis��o de conjunto de treino de 95% e especificidade de 93%. Quanto ao conjunto de teste, obtivemos uma previs��o de 70% e uma especificidade de 69%, existindo a particularidade de o n��mero de falsos negativos ser o mais baixo. Aplicou-se o m��todo do farmac��foro a tr��s alvos, sendo estes, um conjunto de inibidores flavon��ides e de substratos n��o flavon��ides para a P-gp, um grupo de piftrinas para a p53 e um conjunto diversificado de estruturas para a liga����o da p53-MDM2. Em cada um dos quatro modelos de farmac��foros obtidos identificou-se tr��s caracter��sticas, sendo que as caracter��sticas referentes ao anel arom��tico e ao dador de liga����es de hidrog��nio est��o presentes em todos os modelos obtidos. Realizando o rastreio em diversas bases de dados utilizando os modelos, obtivemos hits com uma grande diversidade estrutural.