Avaliação de compostos com actividade inibidora da glicoproteína-P

A resistência a múltiplos fármacos é um grande problema na terapia anti-cancerígena, sendo a glicoproteína-P (P-gp) uma das responsáveis por esta resistência. A realização deste trabalho incidiu principalmente no desenvolvimento de modelos matemáticos/estatísticos e “químicos”. Para os modelos matemáticos/estatísticos utilizamos métodos de Machine Learning como o Support Vector Machine (SVM) e o Random Forest, (RF) em relação aos modelos químicos utilizou-se farmacóforos. Os métodos acima mencionados foram aplicados a diversas proteínas P-gp, p53 e complexo p53-MDM2, utilizando duas famílias: as pifitrinas para a p53 e flavonóides para P-gp e, em menor medida, um grupo diversificado de moléculas de diversas famílias químicas. Nos modelos obtidos pelo SVM quando aplicados à P-gp e à família dos flavonóides, obtivemos bons valores através do kernel Radial Basis Function (RBF), com precisão de conjunto de treino de 94% e especificidade de 96%. Quanto ao conjunto de teste com previsão de 70% e especificidade de 67%, sendo que o número de falsos negativos foi o mais baixo comparativamente aos restantes kernels. Aplicando o RF à família dos flavonóides verificou-se que o conjunto de treino apresenta 86% de precisão e uma especificidade de 90%, quanto ao conjunto de teste obtivemos uma previsão de 70% e uma especificidade de 60%, existindo a particularidade de o número de falsos negativos ser o mais baixo. Repetindo o procedimento anterior (RF) e utilizando um total de 63 descritores, os resultados apresentaram valores inferiores obtendo-se para o conjunto de treino 79% de precisão e 82% de especificidade. Aplicando o modelo ao conjunto de teste obteve-se 70% de previsão e 60% de especificidade. Comparando os dois métodos, escolhemos o método SVM com o kernel RBF como modelo que nos garante os melhores resultados de classificação. Aplicamos o método SVM à P-gp e a um conjunto de moléculas não flavonóides que são transportados pela P-gp, obteve-se bons valores através do kernel RBF, com precisão de conjunto de treino de 95% e especificidade de 93%. Quanto ao conjunto de teste, obtivemos uma previsão de 70% e uma especificidade de 69%, existindo a particularidade de o número de falsos negativos ser o mais baixo. Aplicou-se o método do farmacóforo a três alvos, sendo estes, um conjunto de inibidores flavonóides e de substratos não flavonóides para a P-gp, um grupo de piftrinas para a p53 e um conjunto diversificado de estruturas para a ligação da p53-MDM2. Em cada um dos quatro modelos de farmacóforos obtidos identificou-se três características, sendo que as características referentes ao anel aromático e ao dador de ligações de hidrogénio estão presentes em todos os modelos obtidos. Realizando o rastreio em diversas bases de dados utilizando os modelos, obtivemos hits com uma grande diversidade estrutural.

Teste do desenho da figura humana: validação e aferição do sistema de Wechsler à população portuguesa “madeirense”

O desenho da figura humana é um tipo de desenho realizado espontaneamente pelas crianças de diferentes culturas. Este pode ser encarado como medida não verbal da maturidade conceptual da criança. Ao longo dos tempos, na tentativa de construir um instrumento mais eficaz, vários autores desenvolveram diferentes sistemas de avaliação do Teste do Desenho da Figura Humana (TDFH). Assim, o objectivo desta investigação consiste na aferição e validação do TDFH à população portuguesa madeirense, utilizando o sistema de avaliação de Solange Wechsler (2003). Este teste propõe a aplicação de dois desenhos, uma figura masculina e outra feminina, que são cotados independentemente ao longo de 18 itens e 17 itens subdivididos respectivamente. Neste estudo participaram 489 sujeitos, 50,3% do sexo masculino e 49,7% do sexo feminino, com idades compreendidas entre os 5 e os 13 anos de idade da Região Autónoma da Madeira no ano lectivo 2009/2010. Os resultados mostram diferenças significativas na forma de desenhar a figura humana, entre os sexos, as faixas etárias e os anos escolares. Assim, as raparigas apresentam valores superiores aos dos rapazes; à medida que a idade avança os valores obtidos aumentam; e por fim à medida que as crianças progridem na escolaridade os resultados são superiores. Verificou-se ainda que alunos de escolas públicas apresentam resultados mais elevados do que os alunos de escolas privadas, sendo que alunos de escolas rurais expressam valores superiores aos das escolas urbanas. Os dados do TDFH apresentaram correlações positivas significativas com os das Matrizes Progressivas Coloridas de Raven, bem como com as classificações de Português e Matemática. Ao nível da consistência interna, o instrumento apresenta alphas de Cronbach entre os 0,80 e os 0,924, o que lhe confere fiabilidade. Globalmente, o TDFH apresenta bons valores de validade mostrando ser uma boa medida desenvolvimental e conceptual.