Estudo de fase I e farmacocinética com etoposide oral em crianças e adolescentes com tumores sólidos refratários

Introdução. Embora muitas crianças com câncer possam ser curadas, um número significativo têm resposta insatisfatória por ineficácia da terapêutica tornando necessário identificar agentes anticâncer mais efetivos contra tumores refratários ou recaídos. Estudos com Etoposide revelaram uma clara relação entre o tempo de exposição e os seus efeitos citotóxicos, mostrando resultados superiores com o uso de doses fracionadas quando comparado ao uso de uma dose única. Estudos de farmacocinética sugerem que as concentrações plasmáticas ativas de Etoposide se situa entre 1 e 5 μg/ml e que níveis acima de 5 μg/ml determinam uma mielotoxicidade importante. O Etoposide apresenta um bom espectro antitumoral mesmo em pacientes que já foram tratados por via parenteral e uma adequada biodisponibilidade pela via oral, podendo ser administrado com segurança em regime ambulatorial. Portanto, torna-se atraente a busca de esquemas de administração deste agente, os quais produzem níveis de concentração plasmática seguras pelo maior tempo possível. Objetivos. Os objetivos deste estudo de fase I é avaliar o perfil de toxicidade, a toxicidade dose-limitante, a dose máxima tolerada, a farmacocinética plasmática e a dose segura do Etoposide oral recomendada para estudos de fase II em pacientes pediátricos portadores de tumor sólido refratário. Materiais e Métodos. Todos os pacientes eram portadores de tumor sólido não responsivo aos tratamentos estabelecidos. A dose inicial do Etoposide foi de 20mg/m2/dose, a cada 8 horas durante 14 dias seguido de um intervalo de 7 dias antes de iniciar o próximo ciclo. A farmacocinética plasmática do Etoposide foi estudada durante o primeiro dia de tratamento e os níveis de Etoposide determinados pelo método de HPLC. Resultados. Dezessete pacientes foram incluídos no estudo, sendo que em 13 foram realizados o estudo de farmacocinética. O número total de cursos de quimioterapia foi de 64. Nove pacientes foram incluídos no Nível de dose I, sendo que leucopenia grau 2-3 foi observada em 5. A dose foi então escalonada para 25 mg/m2 (Nível de dose II) e fornecida a 8 pacientes subsequentes o que determinou leucopenia grau 3-4 em 4 deles. Este Nível de dose foi então considerado como DMT (Dose Máxima Tolerada). A TDL foi neutropenia. As concentrações plasmáticas máximas de Etoposide nos pacientes incluídos no Nível de dose I e II foram de 2,97 e 8,59 μg/ml, respectivamente, e os níveis da droga >1 μg/ml foi mantido durante cerca de 6,3 horas após a administração da droga em ambos os níveis de dose. Resposta parcial foi observada em 1 paciente e 4 apresentaram doença estável. Conclusões. A administração prolongada de Etoposide oral nas doses de 20 mg/m2 a cada 8 horas durante 14 dias consecutivos, seguidos de 7 dias de repouso, foi bem tolerada e determinou uma toxicidade manejável em crianças e adolescentes portadores de doenças malignas refratárias. A dose de 20 mg/m2 aparentemente preencheu os requisitos farmacocinéticos que objetivam melhorar o índice terapêutico do Etoposide, ou seja, a obtenção de níveis plasmáticos citotóxicos sustentados e abaixo do limite de toxicidade clínica da droga.

Estudo clínico de fase II e farmacocinético para o uso de Talidomida em pacientes com câncer colorretal metastático

O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia, a segurança e a farmacocinética da talidomida nos pacientes com câncer colorretal metastático. Dezessete pacientes com adenocarcinoma colorretal metastático, previamente tratados com pelo menos um regime de quimioterapia, foram incluídos no estudo. Os pacientes eram inicialmente tratados com talidomida 200 mg/dia, com um aumento de dose de 200mg a cada duas semanas, até atingir a dose máxima de 800 mg/dia. Os pacientes eram reavaliados a cada duas semanas para toxicidade e a cada 8 semanas para taxa de resposta através de exames de imagem. A farmacocinética foi caracterizada em quatro pacientes no nível de dose de 200 mg/dia.Todos os dezessete pacientes incluídos foram avaliados no perfil de toxicidade e quatorze pacientes nos critérios de taxa de resposta. A talidomida foi bem tolerada, sendo os principais efeitos colaterais a sonolência, a tontura, a xerostomia e a constipação. Não houve nenhuma resposta objetiva ou doença estável após oito semanas de tratamento. A sobrevida global mediana foi de 3,6 meses. A talidomida é bem tolerada como agente único de tratamento, mas não demonstrou nenhuma atividade antitumoral em pacientes com câncer colorretal metastático, já tratados previamente com outro regime de quimioterapia. Apesar disto, futuros estudos com este agente em estágios iniciais desta neoplasia devem ser considerados, quando as propriedades antiangiogênicas desta droga poderão ser mais relevantes para a progressão da doença.

Análise eletromiográfica de exercícios abdominais realizados por mulheres no meio líquido

O objetivo deste trabalho foi verificar a atividade elétrica dos músculos oblíquo externo, reto femoral e das porções supra-umbilical e infra-umbilical do reto abdominal, durante a execução de determinados exercícios abdominais realizados no meio líquido. A amostra foi composta por 20 (vinte) mulheres adaptadas ao meio líquido, com idade entre 21 e 29 anos. A atividade elétrica foi coletada com eletrodos de superfície, sendo o sistema de coleta de dados previamente adaptado, evitando o contato com a água. O exercício de flexão de tronco até a posição sentada, realizado em seco, foi utilizado como referência, sendo o valor root mean square (RMS), da fase ascendente deste exercício, empregado para a normalização da amplitude do sinal coletado durante os demais exercícios. Flexões de tronco e de quadril foram realizadas no meio líquido, na posição horizontal, com o apoio de um tubo nos membros superiores e em um ritmo padrão, sendo dois destes exercícios também realizados em máxima velocidade. Foi utilizado ANOVA two ways, em cada músculo, pelos fatores exercícios e fase. Para melhor compreender a ativação em cada fase, utilizou-se ANOVA one way no valor da fase ascendente de cada músculo pelo fator exercício, assim como somente nos valores da fase descendente. Para verificar onde estavam as diferenças, utilizou-se o Post Hoc de Tukey. Os dados foram também normalizados no tempo, sendo apresentados gráficos da atividade eletromiográfica dos músculos durante todo o ciclo de cada exercício. Ao analisar os exercícios como um todo, constatou-se que os exercícios aquáticos em ritmo padrão possuem menor atividade que o de referência Ao analisar a fase ascendente dos exercícios aquáticos em ritmo padrão, o músculo reto abdominal em todos os exercícios, e o oblíquo externo nos exercícios sem apoio são tão eficiente quanto o exercício referência, mostrando que a instabilidade da posição horizontalizada e a resistência ao movimento compensam a diminuição do peso hidrostático. Já na fase descendente, além de menor atividade, o padrão da atividade muscular modifica nos exercícios aquáticos, possivelmente, mantendo uma atividade de estabilização, enquanto outro grupo muscular é responsável pelo movimento. A realização do exercício em máxima velocidade apresentou uma grande atividade eletromiográfica dos músculos abdominais no meio líquido e, para o reto femoral, a amplitude de movimento foi muito importante para sua ativação. Dessa forma, a flexão de tronco em máxima velocidade é um exercício de grande atividade abdominal e baixa atividade dos flexores de quadril. As características das forças externas ao corpo, nos exercícios abdominais realizados no meio líquido, proporcionam uma situação única de redução de peso hidrostático, resistência ao movimento, apoio relativo e tendência de rotação para atingir o equilíbrio estável.

Estudo da transição de fase sol-gel em reticulados de polibutadieno

A transição de fase sol-gel em reticulados de poli-(butadieno) sintetizados com 1,6-hexano-bis-1,2,4-triazolina-3,5-diona (HMTD) foi caracterizada através de um estudo cinético e de um estudo viscosimétrico. Verificou-se que a reação de reticulação segue um esquema cinético de pseudo-primeira ordem, o qual a baixas conversões é equivalente a um de primeira ordem, sendo a reação neste estágio controlada por processo de ativação. A conversões mais altas ocorre um desvio do comportamento inicial, tornando-se a reção acentuadamente mais lenta. Através de medidas de viscosidade intrínseca de sistemas ramificados (estado de sol), determinou-se o ponto de gelificação em função da concentração inicial HMTD. Verificou-se ser necessário observar-se um aumento acentuado da viscosidade intrínseca com a concentração de HMTD, para que o ponto de gelificação obtido seja coerente aos dados experimentais. Relacionando-se a cinética da reação à viscosimetria, calculou-se o tempo de gelificação, i.e. o ponto de gelificação em função do tempo. Através da constante de velocidade da reação, do ponto de gelificação em função da concentração de HMTD, da conversão crítica e do tempo de gelificação, caracterizou-se a transição de fase sol-gel do sistema estudado.

Análise de barragens de gravidade de concreto considerando a fase construtiva e a interação dinâmica barragem-reservatório-fundação

o objetivo deste trabalho é a análise de barragens de gravidade de concreto desde a faseda sua construção até sua completa entrada em serviço. Inicialmente é feita a análise da fase construtiva, onde o problema fundamental é devido às tensões térmicas decorrentes do calor de hidratação. O método dos elementos finitos é empregado para a solução dos problemasde transferência de calor e de tensões. A influência da construção em camadas é introduzidaatravés da redefinição da malha de elementos finitos, logo após o lançamento de cadacamada de concreto. Uma atenção especial é dada ao problema de fissuração em estruturas de concreto simples.Algunsmodelos usuais são apresentados, discutindo-se a eficiência dos mesmos. Os modelosde fissuração distribuída têm sido preferidos, em virtude dos vários inconvenientes apresentados pelas formulações discretas. Esses modelos, entretanto, fornecem resultados dependentesda malha de elementos finitos e alguma consideração adicional deve ser feita para corrigiressas distorções. Normalmente, tenta-se corrigir esse problema através da adoção de umaresistênciaà tração minorada que é definida em função da energia de fratura do material. Neste trabalho, é demonstrado que esse procedimento não é satisfatório e é proposta uma novaformulaçãopara a análise de grandes estruturas de concreto. A análise das tensões na etapa de construção da barragem é feita com o emprego de um modelo constitutivo viscoelástico com envelhecimento para o concreto. Em virtude do envelhecimento,a matriz de rigidez da estrutura é variável no tempo, devendo ser redefinida e triangularizadaem cada instante. Isto leva a um grande esforço computacional, sobretudo, quandoa barragem é construída em muitas camadas. Para evitar esse inconveniente, adota-se um procedimento iterativo que permite que a matriz de rigidez seja redefinida em poucas idadesde referência. Numa segunda etapa da análise, a barragem é submetida à pressão hidrostática e a uma excitação sísmica. A análise dinâmica é realizada considerando-se o movimento do sistema acoplado barragem-reservatório-fundação. O sismo é considerado um processo estocásticonão estacionário e a segurança da estrutura é determinada em relação aos principais modos de falha

Preditores visando a obtenção de um modelo de previsão climática de temperaturas máxima e mínima para regiões homogêneas do Rio Grande do Sul

Geralmente, as populações, incluindo aí os setores produtivos, planejam suas atividades pelo conhecimento antecipado das variações tanto da temperatura quanto da precipitação pluvial baseados nos ciclos anuais e sazonais conhecidos. Os benefícios, confiabilidade e utilização das previsões climáticas têm sido objeto de análise e discussão na comunidade científica mundial. O desenvolvimento e aplicação dessas previsões para determinadas partes de áreas extensas, atende, de forma mais satisfatória, aos anseios dos setores produtivos e a sociedade como um todo. O objetivo principal desse trabalho foi identificar regiões dos oceanos Atlântico e Pacífico, cuja Temperatura da Superfície do Mar (TSM) possa ser utilizada como preditor potencial em modelos estatísticos de previsão climática de temperaturas máxima e mínima em regiões homogêneas do Estado do Rio Grande do Sul. Este estudo foi desenvolvido com dados de temperaturas máxima e mínima de 40 estações meteorológicas, do Instituto Nacional de Meteorologia e, da Fundação Estadual de Pesquisas Agropecuárias para o período de 1913 a 1998 e dados de TSM em pontos de grade para o período de 1950 a 1998 do National Center for Environmental Prediction. Num tratamento preliminar dos dados, as séries tiveram suas falhas preenchidas utilizando um método de preenchimento, aqui chamado, de “método das correlações”. Com as séries completas, aplicou-se métodos de agrupamento, determinando 4 regiões homogêneas de temperaturas máxima e mínima para o Estado. Foi feito um estudo climatológico dessas regiões e determinadas as relações das temperaturas médias máxima e mínima, de cada uma com TSM dos Oceanos na grade definida. As regiões determinadas representaram bem a fisiografia do Estado e as regiões preditoras apresentaram correlações significativas tanto com a temperatura máxima, quanto com a mínima. Os meses com maior número de preditores, tanto para as temperatura máxima quanto para mínima, foi agosto e o de menor, julho. Correlações diferentes para regiões homogêneas distintas, justificou a utilização da regionalização neste trabalho.

Simulação da codisposição de resíduos de Manzate 800 com resíduos sólidos urbanos durante a fase metanogênica

Para tentar elucidar os efeitos da codisposição de embalagens de agrotóxico no âmbito de um aterro sanitário, foram monitoradas oito células de aterro, em tamanho reduzido. O resíduo sólido urbano utilizado nas oito células foi proveniente do município de Porto Alegre, tendo sido caracterizado antes da montagem do experimento. Os reatores foram submetidos a regas semanais por água, simulando uma situação média de chuva para a região. Acompanhou-se a degradação do RSU através de análises do percolado até a fase de fermentação metanogênica. A partir do 250o dia, passou-se a introduzir diferentes doses do agrotóxico Manzateâ 800, sendo três diferentes concentrações em duplicata e dois brancos. O acompanhamento estendeu-se então até os 460 dias. Os resultados de análises do percolado das oito células não apresentaram diferenças estatísticas significativas entre si, antes e depois da aplicação do agrotóxico. Também não foram constatadas mudanças no comportamento da degradação anaeróbia do resíduo ao longo do tempo. As análises de metais realizadas no material sólido coletado ao final do experimento mostraram uma maior concentração de manganês e zinco, metais constituintes do agrotóxico utilizado, nas amostras provenientes dos reatores que receberam cargas do mesmo. Adicionalmente ao experimento, testou-se a influência do Manzateâ 800 em percolado proveniente de célula de aterro sanitário de escala real, também de caráter experimental, contendo apenas RSU. Os testes foram feitos em bateladas, com quatro concentrações diferentes do agrotóxico e um branco e compararam-se as concentrações de DBO5. Os valores obtidos apresentaram diferenças estatísticas significativas, sendo maiores as concentrações de DBO5 das amostras com maior concentração de Manzateâ 800. Tais resultados evidenciam a degradação do agrotóxico pelos microrganismos presentes no percolado.

Estudo dos compostos voláteis de algumas espécies de eucalipto através do uso de microextração em fase sólida no modo headspace (HS-SPME)

Neste trabalho utilizou-se a técnica de HS-SPME/GC/ITMS para o estudo qualitativo dos compostos voláteis (VOC) emitidos pelas folhas de três espécies de Eucalyptus (E.): E. citriodora, E. dunnii e E. saligna tanto em laboratório como in situ, além do estudo da relação entre folhas de eucalipto e rãs Litoria ewingi. Para este fim, foram desenvolvidos métodos análiticos. Os compostos tentativamente como (E,E)-a-farseno, (E)-4,8-dimetil-1,3,7-nonatrieno (DMNT),(E,E)-4,8,12-trimetil-1,3,7,11-tridecatetraeno (TMTT),B-cariofileno,a-cariofileno, gerrmacreno D e (E,E,E)-3,7,11,15-tetrametil-1,3,6,10,14-hexadecapentaeno (TMHP) foram encontrados no headspace de folhas picadas de eucalipto, sendo que os três primeiros também foram nas emissões áreas de E. saligna in situ, não tendo sido encontrados nos óleos voláteis das mesmas árvores, obtidos por hidrodestilação. Nas amostragens in situ, foram observados dois tipos de perfis circadianos nas emissões voláteis, incluindo compostos como cis-, trans-óxido de rosa, trans-B-ocimeno, citronelal, citronelol, entre outros. O comportamento dos compostos citados sugere que os mesmos sejam semioquímicos. Os resultados obtidos com HS-SPME (PDMS/DVB) mostraram que esta é uma ferramenta analítica relativamente simples, que preserva a vida devido ao seu caráter não invasivo, de mínima pertubação do sistema vivo sob amostragem e que, devido a sua rapidez (1 min), permite o acompanhamento de alteraçãoes rápidas provocadas por processos endógenos e/ou exógenos nos seres vivos. O monitoramento da emissão de voláteis de folhas in situ durante 8 a 10 h por vários dias consecutivos, e a extração dos voláteis de rãs vivas sob estresse, submetidas a diferentes condições de dieta e meio ambiente, exemplificam o potencial desta técnica, que abre novos horizontes na investigação de voláteis de seres vivos.

Análise da vazão máxima outorgável e da introdução simplificada da qualidade da água no processo de outorga da bacia do rio Gramame (PB)

O estado dos recursos hídricos da bacia do rio Gramame, localizada no litoral sul do Estado da Paraíba, tem se revelado insustentável, principalmente nesses últimos anos. Tanto a escassez quantitativa quanto a qualitativa inserem-se no contexto da bacia, tornando frreqüentes os conflitos entre os principais usuários de água (abastecimento urbano, indústrias e irrigantes). Em virtude disso, surge a necessidade de implementação de um sistema de outorga na bacia, para uma alocação eficiente das disponibidades hídricas. Neste trabalho, foram abordados os principais problemas para essa implementação: (a) a definição da vazão m[axima outorgável; e (iii) a intrtodução dos aspectos qualitativos da água. Par ao primeiro problema, foram estabelecidos e avaliados como passíveis de emprego na bacia os seguintes critérios de outorga: (a) vazão excedente; (b) garantia de suprimento; (c) vazão de referência com probabilidade de superação de 90% (Q90); (d) 2 vazões de referência Q90 para as estações seca e chuviosa e (e) 12 vazões de referência Q90 referentes a cada mês do ano. No tocante à qualidade da água no processo de outorga, foi verificada a sensibilidade do sistema hídrico e suas demandas à consideração dos poluentes lançados nos cursos dágua da bacia como demanda para diluição da concentração de Demanda Bioquímica de Oxigênio (DBO). ALém disso, foi abordado, de forma simplificada, o processo de autodepuração da DBO, através de coeficientes de depuração, visando avaliar a relevância das vazões liberadas para novoo usos nas seções à jusante dos deesejos de efluentes. Através da comparação dos parâmetros de desempenho (garantia volumétrica, garantia temporal, garantia crítica temporal, garantia volumétrica mensal mínima, resiliência e vulnerabilidade) obtidos da simulação de cada cenário da bacia, de ocorrência em curto prazo, foram avaliados os critérios de outorga e a introdução da qualidade da água. Priorizando o atendimento das demandas para abastecimento urbano, em ordem crescente de redução do suprimento das demandas existentes na bacia, os critérios de determinação da vazão máxima outorgável puderam ser ordenados como: vazão excendente, vazões de referência mensais, vazões de referência das estações seca e chuvosa, vazão de referência única e garantia de suprimento. Quanto à consideração das demandas para diluição de despejos, verificou-se que, de modo geral, estas poucos reduziram o suprimento das demandas já instaladas na bacia e também não foram significativas as vazões liberadas pela autodepuração a ponto de melhorar o atendimento das seções por ela afetadas. Entretanto, excetuando a demanda para diluição dos efluentes domésticos do município do Conde, foi verificada a inviabilidade de suprimento dos atuais lançamentos de efluentes na bacia, cujo percentual de atendimento não atingiu 50% do volume requerido.