Polimorfismos nos genes DAT1 DRD4 e transtorno de déficits de atenção e hiperatividade (TDAH) em adultos

O transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) é um dos problemas psiquiátricos mais comuns na infância, o qual apresenta uma herdabilidade significativa e se caracteriza pela presença de desatenção, hiperatividade e impulsividade. Cerca da metade das crianças com TDAH permanecem com o transtorno durante a vida adulta. Embora os estudos em amostras de crianças tenham explorado diversos genes de suscetibilidade ao TDAH, os resultados são inconclusivos e há poucos estudos em adultos. A amostra aqui estudada é composta por 308 adultos portadores de TDAH e 233 doadores de sangue do Hemocentro do Rio Grande do Sul.Ambos os grupos são compostos por brasileiros descendentes de europeus. Os diagnósticos psiquiátricos foram realizados por uma equipe treinada, seguindo os critérios do DSM-IV. Este trabalho objetivou testar possíveis associações entre polimorfismos nos genes do receptor D4 de dopamina (DRD4) e da proteína transportadora de dopamina (DAT1) com o TDAH, tendo em conta os subtipos, gravidade, comorbidades e idade de início dos sintomas de TDAH. Não foi encontrada associação entre os dois polimorfismos estudados no gene DRD4 (duplicação de 120 pares de base da região 5’ e VNTR de 48 pares de base do éxon III) e o TDAH. Porém, o alelo de 7-repetições do éxon III mostrou-se associado a uma menor idade de início dos sintomas e com o transtorno bipolar do humor associado ao TDAH. Genótipos contendo o alelo de 9-repetições do VNTR de 40pb na região 3’ não traduzida do gene DAT1 predisporiam ao subtipo desatento de TDAH entre os pacientes do sexo masculino e ao TDAH em geral entre as mulheres. Pacientes com o genótipo homozigoto para o alelo de 10-repetições apresentaram um maior número de sintomas de hiperatividade. Os resultados aqui obtidos apontam para a existência de diferenças substanciais no perfil genético entre as amostras de TDAH em crianças e adultos. As características amostrais relacionadas com o sexo, idade, subtipo e comorbidades mais prevalentes podem modificar a associação entre os polimorfismos estudados e o transtorno.

Avaliação do efeito cerebral agudo do Metilfenidato, através de Spect, em crianças e adolescentes do sexo masculino com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade : um ensaio clínico randomizado

Resumo não disponível.

Associação entre resposta clínica e eventos adversos ao metilfenidato e genes dopaminérgicos e serotoninérgicos em crianças e adolescentes com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade

Introdução: Poucos estudos sobre a farmacogenética do Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) foram conduzidos até o momento, apesar da extensa literatura sobre a participação de genes na etiologia do TDAH. Os estudos farmacogenéticos podem auxiliar na identificação a priori dos indivíduos que se beneficiarão de determinados tratamentos e dos que possivelmente apresentarão intolerância aos agentes farmacológicos. A maior parte dos estudos, até o momento, avaliou genes do sistema dopaminérgico e resultou em achados tanto positivos quanto negativos. Métodos: em um estudo naturalístico avaliamos os efeitos dos polimorfismos dos genes candidatos dopaminérgicos (DRD4, DAT1) e serotoninérgicos (HTR1B, HTR2A e 5-HTT) na resposta ao tratamento em 111 pacientes para os quais foi prescrito metilfenidato. As medidas de desfecho (Swanson, Nolan, and Pelham scale - versão IV – anexo I, Children Global Assessment Scale – anexo II, Barkley’s Stimulants Side Effects Rating Scale – anexo III) foram aplicadas no momento de avaliação e um mês após a intervenção. Resultados: Participaram do estudo 111 famílias de crianças e adolescentes eurobrasileiros de ambos os sexos que apresentavam TDAH segundo o DSM-IV. Estes pacientes foram consecutivamente triados no Programa de Déficit de Atenção/Hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre janeiro de 2003 e maio de 2004. Não foi detectada associação significativa entre os polimorfismos dos genes dopaminérgicos e serotoninérgicos avaliados e a resposta ao metilfenidato ou presença de eventos adversos. Conclusão: Os achados deste estudo quanto aos genes dopaminérgicos são negativos, concordando com três outros estudos disponíveis na literatura. Este foi o primeiro estudo a avaliar o efeito dos genes serotoninérgicos isolados na resposta ao metilfenidato e na presença de eventos adversos. Não foi encontrada nenhuma associação significativa. Os resultados dos estudos existentes são de difícil comparação devido à grande variabilidade metodológica existente entre os estudos. Assim, ensaios controlados multicêntricos prospectivos com maiores tamanhos amostrais são necessários para desvendar o papel dos genes candidatos na resposta ao tratamento para o TDAH.

A associação entre genes do sistema noradrenégico e a resposta clínica ao tratamento com metilfenidato em crianças e adolescentes com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade : um estudo de farmacogenética

Introdução O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) está associado a um impacto negativo em diversas esferas da vida dos indivíduos afetados e de suas famílias. Os prejuízos causados por este transtorno são minimizados de forma significativa pelo tratamento medicamentoso, principalmente pelo uso do metilfenidato (MFD), cujo mecanismo de ação não é completamente conhecido. Estudos pré-clínicos têm apontado para o sistema noradrenérgico como um dos principais alvos da ação do MFD. Há um número reduzido de estudos que avaliaram a associação de genes do sistema noradrenérgico à melhora dos sintomas do TDAH e à ocorrência de efeitos adversos com o tratamento com MFD. Objetivos O presente estudo tem por objetivo avaliar a associação de polimorfismos localizados nos genes para o receptor adrenérgico α2A (ADRA2A), para a enzima dopamina-β-hidroxilase (DBH) e para o transportador de noradrenalina (NET1) e a resposta clínica (em termos de melhora sintomatológica, melhora do funcionamento global e ocorrência de efeitos adversos) ao tratamento com MFD em crianças e adolescentes com TDAH. Métodos 14 Crianças e adolescentes diagnosticados com TDAH foram tratados com MFD e reavaliados no 1o e no 3o mês de uso da medicação. Nos três momentos, os pais relataram a ocorrência de sintomas de desatenção, hiperatividade-impulsividade e oposição através da Escala Swanson, Nolan e Pelham - versão IV (SNAP-IV) e de efeitos colaterais à medicação através da Escala de Efeitos Adversos de Barkley (SERS). O médico assistente avaliou o funcionamento global da criança através da Escala de Avaliação Global de Crianças (CGAS). Foram avaliados os polimorfismos ADRA2A MspI, DBH TaqI e HhaI e NET1 BslI. Suas associações às medidas clínicas descritas foram analisadas através do método da análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas ou através do modelo de efeitos mistos. Foi avaliada ainda a associação da interação entre os polimorfismos DBH TaqI, DBH HhaI e NET1 BslI e a redução dos sintomas através da ANOVA. Resultados Foram incluídos nas análises 106 indivíduos. Foi detectado um efeito significativo da interação entre a presença do alelo G no polimosfismo ADRA2A MspI e o tratamento com MFD ao longo do tempo sobre os sintomas de desatenção após 1 mês (n=106; F1,104 =8.51; P=0.004) e 3 meses (n=106; F2,198 =4.30; P=0.015) de tratamento. Não houve associação entre este polimorfismo e os demais desfechos avaliados. Paradoxalmente, indivíduos homozigotos para o alelo A2 no polimorfismo DBH TaqI apresentaram menor redução dos sintomas de hiperatividade-impulsividade após 1 mês (n=83; F=7.13; P=0.009) e maior redução destes sintomas após 3 meses (n=80; F=3.01; P=0.05) de tratamento com MFD do que indivíduos sem este genótipo. Não houve associação entre este polimorfismo e os demais desfechos avaliados. Não foram detectadas associações significativas dos polimorfismos DBH HhaI e NET1 BslI e melhora de sintomas, melhora do funcionamento global ou ocorrência de efeitos adversos durante o tratamento com MFD (P>0.05). Não foi demonstrado efeito da interação entre os polimorfismos avaliados sobre a resposta ao tratamento com MFD (P>0.05). Conclusão Este estudo demonstrou de forma consistente a participação do polimorfismo MspI do gene ADRA2A na redução de sintomas de desatenção com o tratamento com MFD durante o período de acompanhamento. As evidências clínicas encontradas corroboram dados bioquímicos, neurobiológicos e farmacológicos existentes e indicam a necessidade de mais estudos sobre a participação do sistema noradrenérgico no mecanismo de ação do MFD. Esforços conjuntos entre os diversos grupos de pesquisa devem ser postos em prática para que novas metodologias possam ser empregadas no tratamento do TDAH.

Avaliação da pausa na administração de metilfenidato no fim de semana em crianças e adolescentes do sexo masculino com transtorno de déficit de atenção/hiperatividade : um estudo de eficácia e tolerabilidade

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Avaliação da acurácia diagnóstica da escala de problemas de atenção do inventário de comportamentos da infância e adolescência (CBCL) para o transtorno de déficit de atenção/hiperatividade

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Fatores ambientais e genéticos associados ao transtorno de déficit de atenção/hiperatividad tipo desatento : Avaliação de fumo na gestão e genes dopaminérgicos e noradrenérgicos

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Turno de trabalho, cronotipo e desempenho de memória e atenção de profissionais da área da saúde de dois serviços de emergência da cidade de Porto Alegre/RS/BRASIL

Trabalhadores forçados a alterar o ciclo sono/repouso em função do turno de trabalho tendem a dessincronizar seus ritmos fisiológicos (endógenos) em relação aos do meio ambiente (exógenos) acarretando transtornos na organização dos sistemas fisiológicos. Os objetivos deste estudo foram avaliar a relação do turno de trabalho (manhã, noite e rotativo) e perfil cronobiológico e seus efeitos sobre desempenho em testes de atenção e memória de profissionais (médicos, enfermeiros e técnicos/auxiliares de enfermagem) dos serviços de emergência de dois hospitais de Porto Alegre (RS/Brasil). Uma amostra aleatória de 140 profissionais, de ambos os sexos e idade entre 25 e 60 anos, foi avaliada num estudo transversal. Os sujeitos que relataram presença de doença (clínica, neurológica ou psiquiátrica), transtornos do sono prévios ao emprego atual, e uso de benzodiazepínicos nas 6 horas anteriores à testagem foram excluídos. Padrão cronobiológico (matutinidade/vespertinidade) foi definido pelo questionário de Hidalgo-Chaves (2002). Os testes de atenção e memória foram span de dígitos, span palavras, stroop, memória lógica, e Wisconsin Card Sorting Test (versão computadorizada). Déficit de atenção foi definido pela combinação de testes positivos (50%+1). Não se observou associação significativa entre cronotipo e turnos de trabalho. A freqüência de desempenho abaixo do ponto de corte em diversos testes foi maior no turno da noite. Déficit de atenção/memória foi observado em 51% dos profissionais do turno da noite, 21% do turno da manhã, e 22% do rotativo. O desempenho nos testes de atenção/memória entre os sujeitos distribuídos por cronotipo (tanto no total, como entre coincidentes com o turno de trabalho) não mostrou diferença estatisticamente significativa. Em conclusão, a discordância entre turno de trabalho e cronotipo pode ser explicada por diferentes motivos como a falta de opção para escolher o turno, questões financeiras, e desconhecimento quanto às características relacionadas ao perfil cronobiológico. Os déficits observados podem expressar efeitos de longo prazo do trabalho em turnos e especialmente no noturno.

Alterações na via intracelular do fosfoinositol : implicações para a fisiopatologia do transtorno bipolar e mecanismo de ação do lítio

Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

Estresse, auto-eficácia e o contexto de adaptação familiar de mães de portadores de transtornos globais do desenvolvimento

Os transtornos globais do desenvolvimento (TGD) caracterizam-se pelo comprometimento severo em três áreas do desenvolvimento: habilidade de interação social recíproca, habilidade de comunicação, e presença de comportamentos, interesses e atividades estereotipadas (DSM – IV –TR, 2002). As características próprias do comportamento, somadas á severidade do transtorno podem constituir estressores em potencial para familiares e/ou cuidadores. A análise da literatura revelou que esse tema tem sido abordado com base, principalmente, em modelos de déficit, os quais focalizam, predominantemente, a psicopatologia familiar. O modelo biopsicossocial da adaptação à doença crônica de Bradford (1997) pode ser útil na compreensão dos transtornos do desenvolvimento, pois chama a atenção para a interação entre alguns fatores: crenças sobre saúde, apoio social, padrões de interação e comunicação familiar e estratégias de coping. Este estudo investiga as possíveis relações entre auto-eficácia materna e estresse em mães e indivíduos portadores de TGD, tendo como hipótese a correlação negativa entre as variáveis. Participaram deste estudo 30 mães com filhos portadores de TGD, com idades variando entre 30 a 56 anos, cujos filhos tinham diagnóstico de TGD e idades que variam de 12 a 30 anos. Também foram examinadas a visão materna acerca do suporte social recebido, preocupações e dificuldades para lidar com o filho, estratégias de coping, crenças e relacionamento entre os membros da família. Os resultados revelam altos níveis de estresse materno e altos níveis de auto-eficácia materna, porém não foi encontrada correlação entre estes. A análise qualitativa das entrevistas revelou, entre outros aspectos, que a qualidade do relacionamento familiar, rede de apoio social e estratégias de coping são mediadores do efeito TGD sobre o estresse materno. Os dados corroboram as premissas do metamodelo de adaptação familiar à doença crônica ao demonstrar que a presença de um membro com TGD na família não representa necessariamente um evento adverso para as mães, desde que exista uma mediação por parte do suporte social, percepção e identificação dos recursos intra e extrafamiliares, estratégias afetivas de coping e qualidade oferecida pelos sistemas de saúde, sendo particularmente importante, a qualidade das relações familiares.