Estudo de fase I e farmacocinética com etoposide oral em crianças e adolescentes com tumores sólidos refratários

Introdução. Embora muitas crianças com câncer possam ser curadas, um número significativo têm resposta insatisfatória por ineficácia da terapêutica tornando necessário identificar agentes anticâncer mais efetivos contra tumores refratários ou recaídos. Estudos com Etoposide revelaram uma clara relação entre o tempo de exposição e os seus efeitos citotóxicos, mostrando resultados superiores com o uso de doses fracionadas quando comparado ao uso de uma dose única. Estudos de farmacocinética sugerem que as concentrações plasmáticas ativas de Etoposide se situa entre 1 e 5 μg/ml e que níveis acima de 5 μg/ml determinam uma mielotoxicidade importante. O Etoposide apresenta um bom espectro antitumoral mesmo em pacientes que já foram tratados por via parenteral e uma adequada biodisponibilidade pela via oral, podendo ser administrado com segurança em regime ambulatorial. Portanto, torna-se atraente a busca de esquemas de administração deste agente, os quais produzem níveis de concentração plasmática seguras pelo maior tempo possível. Objetivos. Os objetivos deste estudo de fase I é avaliar o perfil de toxicidade, a toxicidade dose-limitante, a dose máxima tolerada, a farmacocinética plasmática e a dose segura do Etoposide oral recomendada para estudos de fase II em pacientes pediátricos portadores de tumor sólido refratário. Materiais e Métodos. Todos os pacientes eram portadores de tumor sólido não responsivo aos tratamentos estabelecidos. A dose inicial do Etoposide foi de 20mg/m2/dose, a cada 8 horas durante 14 dias seguido de um intervalo de 7 dias antes de iniciar o próximo ciclo. A farmacocinética plasmática do Etoposide foi estudada durante o primeiro dia de tratamento e os níveis de Etoposide determinados pelo método de HPLC. Resultados. Dezessete pacientes foram incluídos no estudo, sendo que em 13 foram realizados o estudo de farmacocinética. O número total de cursos de quimioterapia foi de 64. Nove pacientes foram incluídos no Nível de dose I, sendo que leucopenia grau 2-3 foi observada em 5. A dose foi então escalonada para 25 mg/m2 (Nível de dose II) e fornecida a 8 pacientes subsequentes o que determinou leucopenia grau 3-4 em 4 deles. Este Nível de dose foi então considerado como DMT (Dose Máxima Tolerada). A TDL foi neutropenia. As concentrações plasmáticas máximas de Etoposide nos pacientes incluídos no Nível de dose I e II foram de 2,97 e 8,59 μg/ml, respectivamente, e os níveis da droga >1 μg/ml foi mantido durante cerca de 6,3 horas após a administração da droga em ambos os níveis de dose. Resposta parcial foi observada em 1 paciente e 4 apresentaram doença estável. Conclusões. A administração prolongada de Etoposide oral nas doses de 20 mg/m2 a cada 8 horas durante 14 dias consecutivos, seguidos de 7 dias de repouso, foi bem tolerada e determinou uma toxicidade manejável em crianças e adolescentes portadores de doenças malignas refratárias. A dose de 20 mg/m2 aparentemente preencheu os requisitos farmacocinéticos que objetivam melhorar o índice terapêutico do Etoposide, ou seja, a obtenção de níveis plasmáticos citotóxicos sustentados e abaixo do limite de toxicidade clínica da droga.

Ética e metafísica em Kant : a fundamentação da moralidade e a justificação do discurso metafísico na crítica da razão prática

Resumo não disponível.

Proteção passiva de estruturas e sistemas elétricos contra incêndio aplicada a uma unidade de refino de petróleo

Nesta dissertação visa-se estudar e propor alternativas de solução para a proteção de estruturas e sistemas elétricos contra fogo numa unidade de craqueamento catalítico de uma refinaria de petróleo, por meio de proteção passiva. A proteção passiva tem por finalidade garantir a integridade das estruturas sujeitas a incêndio, durante um determinado período de tempo, para possibilitar, no caso da refinaria, a realização de procedimentos de parada da unidade de forma segura e controlar o incêndio a fim de diminuir a possibilidade de propagação do fogo para outras áreas. Com base em técnicas de análise de riscos fez-se a identificação de zonas potencialmente sujeitas a cenários de acidente envolvendo jato de fogo e/ou incêndio em poça. A delimitação das áreas onde haveria necessidade de proteção passiva foi realizada com base em modelos para jatos de fogo e incêndio em poça já estabelecidos na literatura. O dimensionamento da proteção passiva de estruturas e sistemas elétricos com o uso de diversos materiais usados comercialmente para este fim foi estimado com base em equações empíricas desenvolvidas por Jeanes, 1980, Stanzak, 1973 e PABCO, 1984, e, para alguns casos particulares foi feita uma verificação por solução numérica da equação da condução do calor em meio sólido.Assim, foram determinados quais os materiais mais adequados em cada caso de aplicação e qual a espessura em que deve ser aplicado para que a temperatura no elemento estrutural ou no sistema elétrico não atinja a sua determinada temperatura crítica em um período de tempo pré-determinado. Para os casos de elementos estruturais como colunas de sustentação da unidade de seção cilíndrica, o principal material para proteção passiva é a argamassa projetada e para perfil I, é o emprego de placas de gesso. Já para o caso de sistemas elétricos, podem ser utilizadas tanto tintas intumescentes quanto as mantas reforçadas com fibras minerais, esta escolha depende da geometria do sistema em que será empregado. Da comparação entre estes dois métodos pode-se concluir que o dimensionamento da proteção passiva fazendo o uso das correlações empíricas é menos conservativo que para o caso do uso da equação da difusão do calor resolvida por método numérico. Porém, os resultados diferem dentro de um limite considerado aceitável (em torno de 15%) levando-se em consideração os erros embutidos em cada método de cálculo. É importante mencionar que as correlações empíricas são de mais simples aplicação por possuir apenas operações matemáticas básicas. Usando as correlações empíricas para os perfis cilíndricos de aço (diâmetro de 0,1524 m e espessura de parede de 0,0254 m), a espessura de revestimento estimada com o uso das correlações empíricas necessária para garantir que a temperatura na interface entre os dois materiais não atinja 550°C em duas horas seria de 13,5 mm para argamassa projetada, 19,7 mm para vermiculita com silicato de sódio e 34,5 mm para recobrimento com concreto com proteção do tipo contorno. Fazendo o mesmo cálculo pelo método numérico proposto, os resultados foram de 15,53 mm para argamassa projetada, 22,06 mm para vermiculita com silicato de sódio e 38,98 mm para recobrimento com concreto com proteção do tipo contorno. Fazendo o mesmo cálculo pelo método numérico proposto, os resultados foram de 15,53 mm para argamassa projetada, 22,06 mm para vermiculita com silicato de sódio e 38,98 mm para recobrimento com concreto com proteção do tipo contorno. Cabe ressaltar que com a realização desta dissertação busca-se uma integração entre o mestrado acadêmico e o meio empresarial com o desenvolvimento de trabalhos de natureza acadêmica que tenham aplicação direta na prática. Espera-se assim permitir que Universidade dê retorno à sociedade que a mantém e propiciar que setores da sociedade possam usufruir da capacidade disponível na academia.