Estudo de fase I e farmacocinética com etoposide oral em crianças e adolescentes com tumores sólidos refratários

Introdução. Embora muitas crianças com câncer possam ser curadas, um número significativo têm resposta insatisfatória por ineficácia da terapêutica tornando necessário identificar agentes anticâncer mais efetivos contra tumores refratários ou recaídos. Estudos com Etoposide revelaram uma clara relação entre o tempo de exposição e os seus efeitos citotóxicos, mostrando resultados superiores com o uso de doses fracionadas quando comparado ao uso de uma dose única. Estudos de farmacocinética sugerem que as concentrações plasmáticas ativas de Etoposide se situa entre 1 e 5 μg/ml e que níveis acima de 5 μg/ml determinam uma mielotoxicidade importante. O Etoposide apresenta um bom espectro antitumoral mesmo em pacientes que já foram tratados por via parenteral e uma adequada biodisponibilidade pela via oral, podendo ser administrado com segurança em regime ambulatorial. Portanto, torna-se atraente a busca de esquemas de administração deste agente, os quais produzem níveis de concentração plasmática seguras pelo maior tempo possível. Objetivos. Os objetivos deste estudo de fase I é avaliar o perfil de toxicidade, a toxicidade dose-limitante, a dose máxima tolerada, a farmacocinética plasmática e a dose segura do Etoposide oral recomendada para estudos de fase II em pacientes pediátricos portadores de tumor sólido refratário. Materiais e Métodos. Todos os pacientes eram portadores de tumor sólido não responsivo aos tratamentos estabelecidos. A dose inicial do Etoposide foi de 20mg/m2/dose, a cada 8 horas durante 14 dias seguido de um intervalo de 7 dias antes de iniciar o próximo ciclo. A farmacocinética plasmática do Etoposide foi estudada durante o primeiro dia de tratamento e os níveis de Etoposide determinados pelo método de HPLC. Resultados. Dezessete pacientes foram incluídos no estudo, sendo que em 13 foram realizados o estudo de farmacocinética. O número total de cursos de quimioterapia foi de 64. Nove pacientes foram incluídos no Nível de dose I, sendo que leucopenia grau 2-3 foi observada em 5. A dose foi então escalonada para 25 mg/m2 (Nível de dose II) e fornecida a 8 pacientes subsequentes o que determinou leucopenia grau 3-4 em 4 deles. Este Nível de dose foi então considerado como DMT (Dose Máxima Tolerada). A TDL foi neutropenia. As concentrações plasmáticas máximas de Etoposide nos pacientes incluídos no Nível de dose I e II foram de 2,97 e 8,59 μg/ml, respectivamente, e os níveis da droga >1 μg/ml foi mantido durante cerca de 6,3 horas após a administração da droga em ambos os níveis de dose. Resposta parcial foi observada em 1 paciente e 4 apresentaram doença estável. Conclusões. A administração prolongada de Etoposide oral nas doses de 20 mg/m2 a cada 8 horas durante 14 dias consecutivos, seguidos de 7 dias de repouso, foi bem tolerada e determinou uma toxicidade manejável em crianças e adolescentes portadores de doenças malignas refratárias. A dose de 20 mg/m2 aparentemente preencheu os requisitos farmacocinéticos que objetivam melhorar o índice terapêutico do Etoposide, ou seja, a obtenção de níveis plasmáticos citotóxicos sustentados e abaixo do limite de toxicidade clínica da droga.

Resposta urodinamica ao cateterismo vesical intermitente e cloreto de oxibutinina em crianças com mielomeningocele

Examinamos urodinamicamente 46 crianças com mielomeningocele que foram classificadas em pressão de perda do detrusor maior de 40 cmH2O (33 pacientes) ou menor de 40 cmH2O (13 pacientes). As variáveis estudadas foram: idade, sexo, pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas, capacidade vesical, tipo de esfíncter, hidronefrose, refluxo vesicoureteral e cicatriz renal. Os pacientes com pressão de perda do detrusor maior de 40 cmH2O foram tratados com cateterismo vesical intermitente limpo 4 x/dia e cloreto de oxibutinina na dose de 0,2 mg/kg/dose 3 x/dia. Após 30 dias de tratamento, avaliamos a resposta urodinâmica da pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas e capacidade vesical. A idade dos pacientes com pressão de perda alta é significativamente maior. O sexo não foi significativamente diferente entre os dois grupos. A pressão intravesical e contrações vesicais não-inibidas são significativamente maiores nos pacientes com pressão de perda alta e a complacência vesical é significativamente menor nestes casos. Não houve correlação significativa entre capacidade vesical e pressão de perda. Também não houve correlação significativa entre o tipo de esfíncter e a capacidade vesical, contrações não-inibidas e pressão intravesical. Os pacientes com dissinergia apresentam significativamente menor complacência vesical e aqueles com sinergia apresentam significativamente maior complacência vesical. A dissinergia esteve significativamente associada aos pacientes com pressão de perda alta. Os pacientes com hidronefrose apresentam significativamente maior capacidade vesical e estão correlacionados significativamente com dissinergia e cicatriz renal. Não houve correlação significativa entre hidronefrose e pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas e pressão de perda.Também não houve correlação significativa entre refluxo vesicoureteral e capacidade vesical, pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas, tipo de esfíncter e pressão de perda, mas houve associação significativa com hidronefrose e cicatriz renal. Os pacientes com cicatriz renal apresentam significativamente maior capacidade vesical, mas não houve correlação significativa entre cicatriz renal e pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas, tipo de esfíncter e pressão de perda. A média da pressão intravesical inicial era 60,5 cmH2O e diminuiu significativamente para 50,2 cmH2O após o tratamento. A complacência vesical média era 2,8 ml/cmH2O inicialmente e aumentou significativamente para 5,2 ml/cmH2O. A média das contrações vesicais não-inibidas inicial era 37 cmH2O e diminuiu significativamente para 11,4 cmH2O. A capacidade vesical média inicial era 133,9 ml e aumentou significativamente para 215,3 ml. Houve significativa melhora nos parâmetros urodinâmicos com o tratamento que, contudo, não conseguiu atingir valores considerados normais. Isto pode ser explicado pelas alterações viscoelásticas que já tenham ocorrido nestas bexigas e pela provável presença de outros neurotransmissores envolvidos na neurofisiologia patológica. Este trabalho deixa em aberto a possibilidade de que doses mais elevadas de cloreto de oxibutinina usadas por períodos mais prolongados possam ter efeitos benéficos adicionais aos aqui demonstrados.