Avaliação do componente P50 do potencial evocado auditivo em pacientes com doença de Parkinson

Resumo não disponível.

O filtro sensorial P50 em transtornos neuropsiquiátricos e a sua modulação por cafeína

O paradigma do P50 é uma técnica eletrofisiológica útil na investigação da neurobiologia básica subjacente aos defeitos de processamento sensorial que caracterizam algumas doenças mentais, mais tradicionalmente associados à esquizofrenia. Nessa tese replica-se e amplia-se o estudo do filtro sensorial P50 em algumas condições neurológicas e psiquiátricas. Foram replicados os achados de perda de supressão na esquizofrenia, na doença de Parkinson e no transtorno de estresse pós-traumático (avaliando pioneiramente vítimas de violência urbana). O filtro sensorial P50 em populações com transtorno de pânico, com transtorno obsessivo-compulsivo e na doença de Machado-Joseph, uma ataxia cerebelar, foi avaliado pela primeira vez. Em todas estas patologias documentou-se uma perda da supressão do P50. Também se investigou os efeitos da modulação do filtro sensorial por cafeína (a substância psicoativa mais consumida no mundo todo, um antagonista não-seletivo dos receptores de adenosina do tipo A1 e A2A), administrada por via oral a 24 voluntários saudáveis em diferentes doses (100, 200 e 400 mg e placebo). As doses de 200mg e 400 mg reduziram a supressão do P50. O efeito da cafeína foi independente do gênero e do uso habitual de cafeína. Usuários (n=15) mostraram valores basais diferentes quando comparados aos não usuários (n=9), com amplitudes S2 menores. Os resultados obtidos com a teofilina, num estudo prévio, e com a cafeína foram reanalizados, mostrando uma perda transitória de supressão do P50 mais pronunciada à direita, sugerindo uma alteração no padrão de lateralização do filtro sensorial P50 mediada pelo uso de metil-xantinas. Estes achados reforçam a participação da adenosina na modulação do filtro sensorial P50 e indicam que a ingestão de cafeína deva ser controlada neste tipo de estudo. Dessa forma, demonstra-se que uma supressão do P50 alterada é um achado pouco específico. Uma vez que a supressão do P50 pode ser alterada por uma situação habitual como o uso de bebidas que contém cafeína, é possível que a perda da supressão não seja necessáriariamente ruim, mesmo que ela esteja potencialmente associada a uma vulnerabilidade maior para doenças neuropsiquiátricas.

Bloqueio adenosinérgico e filtro sensorial

Esta dissertação é estruturada em três partes. Na primeira, revisa-se a noção de filtro sensorial, com enfoque particular no paradigma do P50, uma técnica eletroneurofisiológica de extremo valor para a investigação da neurobiologia básica subjacente aos defeitos de processamento sensorial que caracterizam algumas doenças mentais, e mais particularmente a esquizofrenia, sobre a qual dedica-se especial interesse. Na segunda, revisa-se a hipótese, proposta recentemente por Lara e Souza (2000), de hipofunção adenosinérgica como disfunção bioquímica básica na esquizofrenia, à luz das evidências mais recentes. Na terceira, desenvolve-se um trabalho experimental original com o intuito de investigar a hipótese hipoadenosinérgica da esquizofrenia. Trata-se de um desafio farmacológico, de um ensaio clínico cruzado onde 13 voluntários hígidos foram submetidos a tratamento com teofilina (um antagonista não-seletivo dos receptores de adenosina do tipo A1 e A2A) e a placebo, em dois momentos diferentes, tendo se avaliado os seus potenciais evocados de acordo com o paradigma do P50 antes (em seu valor basal) e após o tratamento, levantando-se uma curva de efeito com base no tempo. Paralelamente, avaliaram-se 17 pacientes com diagnóstico estabelecido de esquizofrenia, clinicamente estáveis, em acompanhamento ambulatorial e em uso de medicação neuroléptica típica, com a intenção de fornecer um grupo adicional de comparação e de replicar os achados prévios de falha de supressão do componente P50 na esquizofrenia, um aspecto fundamental para demonstrar o domínio da metodologia experimental, que foi aqui empregada pela primeira vez em nosso meio. Este estudo foi capaz de mostrar que a indução de um estado transitório de hipofunção adenosinérgica em indivíduos normais, mostra perda da supressão. Em outras palavras, que déficits no processamento da informação auditiva, que não existiam nos indivíduos normais, foram provocados pela utilização de teofilina, que, bloqueando os receptores de adenosina A1 e A2A, provocou um estado hipoadenosinérgico transitório. A disfunção provocada pela teofilina foi da mesma ordem de grandeza da verificada nos pacientes com esquizofrenia. Estes resultados fornecem evidência que corroboram o modelo de hipofunção adenosinérgica para a esquizofrenia.

Hipótese de disfunção adenosinérgica em esquizofrenia e sua avaliação : ensaio clínico de tratamento adjuvante com alopurinol em pacientes esquizofrênicos refratários

A esquizofrenia é uma síndrome neuropsiquiátrica, altamente incapacitante, que acomete em torno de 1% da população, constituindo-se um grave problema de saúde pública. Apesar dos avanços neurocientíficos das últimas décadas, sua neurobiologia e tratamento permanecem um desafio. As evidências sugerem que a esquizofrenia seja uma doença do neurodesenvolvimento que envolve os sistemas dopaminérgico, serotoninérgico e glutamatérgico. O sistema purinérgico é um importante sistema neuromodulador e neuroprotetor do SNC. A adenosina é um efetor desse sistema que tem papel neuromodulador inibitório dos sistemas dopaminérgico, serotoninérgico e glutamatérgico. Em 2000 Lara e Souza propuseram um modelo patofisiopatológico que postula que na esquizofrenia haveria uma hipofunção adenosinérgica, buscando integrar diversas hipóteses. A presente tese é composta de dois capítulos apresentados sob forma de artigos científicos. O primeiro, intitulado: “Involvement of adenosine in the neurobiology of schizophrenia and its therapeutic implications”, apresenta uma revisão da hipótese purinérgica da esquizofrenia à luz dos estudos publicados nos últimos anos na literatura. Propõe que na esquizofrenia haveria uma disfunção adenosinérgica. A adenosina seria a mediadora do dano cerebral precoce, levando a uma redução de receptores A1 e perda de tônus inibitório adenosinérgico sobre outros sistemas neurotransmissores como glutamato. E sugere como modelo farmacológico os antagonistas adenosinérgicos cafeína e teofilina, já com resultados de estudos em animais e de P50 em humanos. O segundo capítulo, intitulado: “Clinical trial of allopurinol adjuvant therapy for moderately refractory schizophrenia”, apresenta o ensaio clínico randomizado, duplo-cego, cruzado de terapia adjuvante com alopurinol em pacientes esquizofrênicos com resposta pobre aos tratamentos convencionais. Nesse estudo, em uma amostra de 23 pacientes, 9 apresentaram melhora de 20% ou mais nos escores da PANSS total (resposta). A resposta foi mais proeminente para os escores da PANSS para sintomas positivos (11respondedores/23), em pacientes mais jovens e com menor tempo de doença. Com esses resultados demonstramos o efeito terapêutico do alopurinol para o tratamento da esquizofrenia refratária, especialmente dos sintomas positivos. O tratamento com alopurinol foi bem tolerado e seu baixo custo favorece seu uso no sistema de saúde pública. Além disso, seu efeito terapêutico reforça o papel da adenosina e do sistema purinérgico na esquizofrenia, estimulando novos estudos.