Estudo de fase I e farmacocinética com etoposide oral em crianças e adolescentes com tumores sólidos refratários

Introdução. Embora muitas crianças com câncer possam ser curadas, um número significativo têm resposta insatisfatória por ineficácia da terapêutica tornando necessário identificar agentes anticâncer mais efetivos contra tumores refratários ou recaídos. Estudos com Etoposide revelaram uma clara relação entre o tempo de exposição e os seus efeitos citotóxicos, mostrando resultados superiores com o uso de doses fracionadas quando comparado ao uso de uma dose única. Estudos de farmacocinética sugerem que as concentrações plasmáticas ativas de Etoposide se situa entre 1 e 5 μg/ml e que níveis acima de 5 μg/ml determinam uma mielotoxicidade importante. O Etoposide apresenta um bom espectro antitumoral mesmo em pacientes que já foram tratados por via parenteral e uma adequada biodisponibilidade pela via oral, podendo ser administrado com segurança em regime ambulatorial. Portanto, torna-se atraente a busca de esquemas de administração deste agente, os quais produzem níveis de concentração plasmática seguras pelo maior tempo possível. Objetivos. Os objetivos deste estudo de fase I é avaliar o perfil de toxicidade, a toxicidade dose-limitante, a dose máxima tolerada, a farmacocinética plasmática e a dose segura do Etoposide oral recomendada para estudos de fase II em pacientes pediátricos portadores de tumor sólido refratário. Materiais e Métodos. Todos os pacientes eram portadores de tumor sólido não responsivo aos tratamentos estabelecidos. A dose inicial do Etoposide foi de 20mg/m2/dose, a cada 8 horas durante 14 dias seguido de um intervalo de 7 dias antes de iniciar o próximo ciclo. A farmacocinética plasmática do Etoposide foi estudada durante o primeiro dia de tratamento e os níveis de Etoposide determinados pelo método de HPLC. Resultados. Dezessete pacientes foram incluídos no estudo, sendo que em 13 foram realizados o estudo de farmacocinética. O número total de cursos de quimioterapia foi de 64. Nove pacientes foram incluídos no Nível de dose I, sendo que leucopenia grau 2-3 foi observada em 5. A dose foi então escalonada para 25 mg/m2 (Nível de dose II) e fornecida a 8 pacientes subsequentes o que determinou leucopenia grau 3-4 em 4 deles. Este Nível de dose foi então considerado como DMT (Dose Máxima Tolerada). A TDL foi neutropenia. As concentrações plasmáticas máximas de Etoposide nos pacientes incluídos no Nível de dose I e II foram de 2,97 e 8,59 μg/ml, respectivamente, e os níveis da droga >1 μg/ml foi mantido durante cerca de 6,3 horas após a administração da droga em ambos os níveis de dose. Resposta parcial foi observada em 1 paciente e 4 apresentaram doença estável. Conclusões. A administração prolongada de Etoposide oral nas doses de 20 mg/m2 a cada 8 horas durante 14 dias consecutivos, seguidos de 7 dias de repouso, foi bem tolerada e determinou uma toxicidade manejável em crianças e adolescentes portadores de doenças malignas refratárias. A dose de 20 mg/m2 aparentemente preencheu os requisitos farmacocinéticos que objetivam melhorar o índice terapêutico do Etoposide, ou seja, a obtenção de níveis plasmáticos citotóxicos sustentados e abaixo do limite de toxicidade clínica da droga.

Efeito da vitamina K da dieta na anticoagulação oral crônica : evidências prospectivas observacionais e randomizadas

Base Teórica. Embora vários relatos de casos tenham sugerido uma associação entre a ingesta de vitamina K e a instabilidade da anticoagulação oral, o impacto clínico de diferentes quantidades de vitamina K dietética na anticoagulação oral crônica nunca foi prospectivamente estabelecido. Métodos. Características clínicas e estimativas semi-quantitativas sobre a ingesta de vitamina K foram avaliadas, prospectivamente, em 230 visitas ambulatoriais de pacientes anticoagulados em um hospital público universitário (protocolo observacional). Treze pacientes ambulatoriais anticoagulados cronicamente e estáveis foram arrolados em um ensaio clínico randomizado cruzado de intervenção dietética de 4 dias com aumento e diminuição de 5 vezes da sua ingesta habitual de vitamina K (protocolo experimental randomizado). Resultados. Protocolo observacional: Na análise univariada, identificamos uma associação estatisticamente significativa, progressiva e inversa entre um escore global de ingesta de vitamina K e diferentes níveis de anticoagulação. Na análise multivariada, a ingesta de vitamina K dietética foi independentemente associada com níveis subterapêuticos e anticoagulação excessiva (ambos valores de p =0,04), após ajuste para escolaridade, renda, uso de novos fármacos, aderência à anticoagulação oral e intercorrências clínicas. Protocolo randomizado: Após a dieta restrita em vitamina K, observamos um aumento significativo nos valores do INR (de 2,6 ± 0,5 para 3,3 ± 1,0, p=0,03; do início para o dia 7) enquanto, após a dieta enriquecida, identificamos uma diminuição significativa e mais precoce no INR (de 3,2 ± 0,9 para 2,8 ± 0,7, p=0,005; do início para o dia 4). O efeito da ingesta de vitamina K sobre a variação do INR foi particularmente influenciada pela ingesta média habitual da vitamina. Conclusões. Nossos dados prospectivos reforçam o conceito de que a interação vitamina K e fármacos cumarínicos é de fato real e clinicamente relevante, devendo ser reconhecida como um fator importante e independente que interfere com a estabilidade da anticoagulação oral crônica.

Aspectos da aquisição da vogal oral /a/ em língua espanhola por estudantes de língua portuguesa : a questão da percepção

No português brasileiro (PB) há basicamente dois tipos de nasalidade: a nasalidade dita fonológica é a marca de nasalidade obrigatória que recebe a vogal quando seguida por uma consoante nasal na mesma sílaba (como em ‘campo’); a nasalidade dita fonética é a marca de nasalidade que recebe a vogal de uma rima vazia seguida de uma consoante nasal no onset da sílaba seguinte (como em ‘cama’). Em língua espanhola (LEsp), considera-se que o traço [+ nasal] não tem relevância fonológica, apenas fonética. Entretanto, mesmo que ocorra alguma nasalização, esta é praticamente imperceptível para um falante nativo e também não é auditivamente relevante para os falantes não-nativos em geral. Devido à proximidade entre português e espanhol e considerando a grande quantidade de brasileiros estudantes de LEsp que nasalizam a vogal oral /a/ em LEsp quando seguida de consoante nasal, desejamos verificar se o estudante de graduação tem dificuldade em perceber esse segmento. Para isso, os sujeitos da pesquisa – estudantes do Curso de Graduação em Letras-Licenciatura da UFRGS de diferentes semestres e falantes nativos de LEsp (grupo de controle) – foram submetidos a dois testes de percepção – um constituído por um texto e outro por uma lista de palavras -, nos quais deveriam identificar se um som vocálico era nasal [ã] ou oral [a]. Com esses instrumentos e baseados nos estudos de Sampson (1999), Moraes (1997) e Beddor (1993) sobre nasalidade e percepção vocálica, desejamos verificar se os estudantes percebem categoricamente a distinção entre vogal nasal e não-nasal e também se os estudantes em níveis médio e avançado mostram uma percepção melhor do que a dos estudantes dos níveis básicos. Falantes nativos de LEsp foram submetidos aos testes para fins de controle da confiabilidade dos mesmos e para verificarmos até que ponto a nasalização indevida das vogais pode prejudicar a comunicação.

Avaliação de proficiência oral em língua estrangeira : descrição dos níveis de candidatos falantes de espanhol no exame Celpe-Bras

Avaliar proficiência oral em uma língua estrangeira é um processo que requer um criterioso treinamento dos avaliadores e grades de avaliação precisas o suficiente para abarcar as características da proficiência dos candidatos. O processo de avaliação oral pode tornar-se mais complexo quando se trata de avaliar línguas próximas, como o português e o espanhol, pois a semelhança entre as línguas traz particularidades que podem não estar previstas na grade de avaliação. O exame de proficiência em Português para Estrangeiros Celpe-Bras, desenvolvido pelo Ministério da Educação do Brasil, testa a capacidade do candidato de compreender e de produzir a língua de forma adequada em situações reais de comunicação. Para tanto, a grade de avaliação do exame é expressa em descritores de desempenho do candidato. Esses descritores, no entanto, nem sempre contemplam toda a variação no desempenho dos candidatos e, por serem ainda bastante amplos, dificultam a determinação do nível de proficiência, principalmente quando os candidatos são falantes de línguas próximas ao português. Este trabalho tem como objetivo fazer uma descrição detalhada do desempenho de candidatos falantes de espanhol no exame Celpe-Bras, apontando as características da sua proficiência. O corpus para essa análise é constituído de doze entrevistas de candidatos falantes de espanhol, dos quais quatro obtiveram Certificado Avançado, quatro Certificado Intermediário e quatro não receberam certificação. A partir da análise dos dados, foram selecionadas categorias relevantes para a avaliação dos candidatos e, de acordo com a adequação ou inadequação apresentadas nessas categorias, pudemos descrever o desempenho dos candidatos em cada um dos níveis de certificação e explicitar melhor qual a diferença entre um nível de certificação e outro. Os resultados deste trabalho pretendem contribuir para que os avaliadores possam se basear em descrições mais detalhadas de desempenho para avaliar a proficiência oral de falantes de espanhol, aperfeiçoando assim o processo de avaliação.

A influência da luz laser de baixa energia na prevenção de mucosite oral em crianças e adolescentes com câncer

Objetivo: Este estudo teve como objetivo avaliar a influência do laser de baixa energia na prevenção ou redução de mucosite oral em crianças e adolescentes. Pacientes e Métodos: Este trabalho foi um ensaio clínico randomizado cego. Pacientes de três a 18 anos tratados com quimioterapia ou transplante de células progenitoras hematopoéticas entre maio de 2003 e fevereiro de 2005 foram incluídos no estudo. Nos pacientes do grupo intervenção foi aplicado laser na mucosa oral por cinco dias, a partir do primeiro dia da quimioterapia. As avaliações orais foram realizadas no primeiro dia, no oitavo e no 15º dia após o início do tratamento, utilizando-se a escala para avaliação do grau de mucosite oral recomendada pela Organização Mundial de Saúde de 1998. As avaliações foram realizadas pelo mesmo examinador, sem envolvimento na randomização. Resultados: Sessenta pacientes foram incluídos no estudo, 39 (65%) foram meninos, 35 (58%) tinham diagnóstico de leucemias e linfomas e 25 (42%) tinham diagnóstico de tumores sólidos. A média de idade foi 8,7 ± 4,3 anos. Vinte e nove pacientes foram randomizados para receber a intervenção e 31 para o grupo controle. Nenhum paciente teve evidência de mucosite oral na primeira avaliação. Na segunda avaliação, no dia oito, 20 pacientes (36%) desenvolveram mucosite, 13 deles eram do grupo que recebeu laser e sete do grupo controle. Na terceira avaliação, no dia 15, 24 (41%) pacientes desenvolveram mucosite oral, 13 deles foram do grupo laser e 11 do grupo controle. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos para o grau de mucosite oral no dia oito (P=0,234), nem no dia 15 (P=0,208). Conclusão: O uso do laser de baixa intensidade não mostrou evidências suficientes que possam justificar a sua recomendação como medida preventiva para mucosite oral em crianças e adolescentes submetidas à quimioterapia.