Estudo de fase I e farmacocinética com etoposide oral em crianças e adolescentes com tumores sólidos refratários

Introdução. Embora muitas crianças com câncer possam ser curadas, um número significativo têm resposta insatisfatória por ineficácia da terapêutica tornando necessário identificar agentes anticâncer mais efetivos contra tumores refratários ou recaídos. Estudos com Etoposide revelaram uma clara relação entre o tempo de exposição e os seus efeitos citotóxicos, mostrando resultados superiores com o uso de doses fracionadas quando comparado ao uso de uma dose única. Estudos de farmacocinética sugerem que as concentrações plasmáticas ativas de Etoposide se situa entre 1 e 5 μg/ml e que níveis acima de 5 μg/ml determinam uma mielotoxicidade importante. O Etoposide apresenta um bom espectro antitumoral mesmo em pacientes que já foram tratados por via parenteral e uma adequada biodisponibilidade pela via oral, podendo ser administrado com segurança em regime ambulatorial. Portanto, torna-se atraente a busca de esquemas de administração deste agente, os quais produzem níveis de concentração plasmática seguras pelo maior tempo possível. Objetivos. Os objetivos deste estudo de fase I é avaliar o perfil de toxicidade, a toxicidade dose-limitante, a dose máxima tolerada, a farmacocinética plasmática e a dose segura do Etoposide oral recomendada para estudos de fase II em pacientes pediátricos portadores de tumor sólido refratário. Materiais e Métodos. Todos os pacientes eram portadores de tumor sólido não responsivo aos tratamentos estabelecidos. A dose inicial do Etoposide foi de 20mg/m2/dose, a cada 8 horas durante 14 dias seguido de um intervalo de 7 dias antes de iniciar o próximo ciclo. A farmacocinética plasmática do Etoposide foi estudada durante o primeiro dia de tratamento e os níveis de Etoposide determinados pelo método de HPLC. Resultados. Dezessete pacientes foram incluídos no estudo, sendo que em 13 foram realizados o estudo de farmacocinética. O número total de cursos de quimioterapia foi de 64. Nove pacientes foram incluídos no Nível de dose I, sendo que leucopenia grau 2-3 foi observada em 5. A dose foi então escalonada para 25 mg/m2 (Nível de dose II) e fornecida a 8 pacientes subsequentes o que determinou leucopenia grau 3-4 em 4 deles. Este Nível de dose foi então considerado como DMT (Dose Máxima Tolerada). A TDL foi neutropenia. As concentrações plasmáticas máximas de Etoposide nos pacientes incluídos no Nível de dose I e II foram de 2,97 e 8,59 μg/ml, respectivamente, e os níveis da droga >1 μg/ml foi mantido durante cerca de 6,3 horas após a administração da droga em ambos os níveis de dose. Resposta parcial foi observada em 1 paciente e 4 apresentaram doença estável. Conclusões. A administração prolongada de Etoposide oral nas doses de 20 mg/m2 a cada 8 horas durante 14 dias consecutivos, seguidos de 7 dias de repouso, foi bem tolerada e determinou uma toxicidade manejável em crianças e adolescentes portadores de doenças malignas refratárias. A dose de 20 mg/m2 aparentemente preencheu os requisitos farmacocinéticos que objetivam melhorar o índice terapêutico do Etoposide, ou seja, a obtenção de níveis plasmáticos citotóxicos sustentados e abaixo do limite de toxicidade clínica da droga.

Aprimoramento estatístico da regionalização de vazões máximas e médias. Aplicação a bacias hidrográficas do Rio Grande do Sul e Santa Catarina

Os registros de vazões líquidas obtidos das estações fluviométricas são válidos, unicamente, para o local de onde foram coletados ou muito próximo a ele. Na maioria das vezes, a região de influência deste não inclui o local de interesse para o desenvolvimento de projetos de recursos hídricos. Este inconveniente, geralmente, pode ser resolvido através do uso de métodos de regionalização hidrológica. Para determinar os coeficientes da equação de regionalização, o procedimento mais usado consiste em: i) estabelecer uma relação do tipo exponencial multivariada entre a variável dependente (vazão média de longo prazo ou média anual de cheia) e as covariáveis (variáveis climáticas e fisiográficas da bacia hidrográfica); ii) linearizar a equação anterior mediante a transformação logarítmica de ambos os membros; iii) utilizar modelos lineares de regressão para estimar os coeficientes, geralmente, o método dos mínimos quadrados ordinários; e iv) aplicar a transformação inversa para definir a equação. A aplicação deste procedimento implica assumir certas propriedades dos dados (assimetria positiva, registros da mesma extensão e que os mesmos possuem o mesmo período de início e fim, entre outros) que dificilmente podem ser atendidas, prejudicando a verificação das hipóteses nas quais estão baseados os métodos lineares de regressão e, em conseqüência, seu adequado uso, bem como a confiabilidade dos resultados obtidos. Esta pesquisa apresenta um aprimoramento dos métodos de regionalização de vazões geralmente empregados, incluindo-se técnicas que levam em consideração as limitações anteriores. Estas técnicas foram: i) uso da transformada de Box-Cox na linearização da equação exponencial multivariada; ii) determinação dos coeficientes da equação de regionalização usando mínimos quadrados ponderados; e iii) verificação se os resíduos da regressão estão correlacionados ou não. Para o desenvolvimento e verificação da metodologia proposta foram usados somente registros fluviométricos de Bacias Hidrográficas Brasileiras, que drenam suas águas para o Rio Grande do Sul e/ou que estejam localizadas dentro dele. Geograficamente, a área de estudo inclui a totalidade do estado do Rio Grande do Sul e parte de Santa Catarina. As equações de regionalização foram definidas usando dados de vazões médias de longo prazo e média de cheia, para tempo de retorno de 2,33 e 50 anos. Neste último caso, as freqüências foram estimadas através do método dos momentos-L.Comparando os resultados obtidos utilizando o modelo de regionalização hidrológica proposto neste trabalho (transformada de Box-Cox / mínimos quadrados ponderados) junto a seus similares gerados usando a metodologia convencional (transformada logarítmica / mínimos quadrados ordinários) e de modelos intermediários (transformada logarítmica / mínimos quadrados ponderados e transformada de Box-Cox / mínimos quadrados ordinários), os mesmos podem ser considerados satisfatórios, visto que em todas as simulações realizadas o modelo proposto forneceu melhores resultados que aqueles obtidos com os outros modelos, sendo utilizado como padrão de comparação: 1) a qualidade do ajuste, 2) o grau de verificação das hipóteses dos métodos lineares de regressão e 3) os erros na estimativa das descargas, em termos de vazão específica. Nas simulações realizadas usando os modelos intermediários, observou-se que: i) na regionalização de vazões médias, o ganho de considerar a heterogeneidade temporal dos dados é maior do que corrigir a assimetria dos mesmos; ii) quando são usadas séries de descargas máximas, ocorre o efeito contrário, visto que o ganho de corrigir a assimetria das séries é maior do que o efeito da heterogeneidade temporal dos dados. Com relação aos resíduos da regressão, contrariamente ao esperado, os mesmos não sugerem estar correlacionados; isto pode ser conseqüência de utilizar como variável dependente um único registro por estação (vazão média de longo prazo ou média anual de cheia).