Influência do tratamento crônico com cafeína em modelos animais de esquizofrenia : parâmetros cognitivos e comportamentais

A esquizofrenia envolve um conjunto de sintomas de sensopercepção, cognição e afeto que compromete significativamente a vida do sujeito. O mais aceito modelo para se entender essa doença é o modelo de hiperatividade dopaminérgica, pois drogas como anfetamina e cocaína, que aumentam a atividade dopaminérgica, mimetizam alguns sintomas dessa patologia, e os fármacos usados para o tratamento são os que bloqueiam os receptores de dopamina. Além da dopamina, o sistema glutamatérgico também tem sido relacionado à esquizofrenia, pelo fato de antagonistas de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA, tais como PCP, MK-801 e cetamina, provocarem alguns sintomas dessa doença, como desorganização cognitiva e delírios em pessoas saudáveis. adenosina, por sua vez, desempenha um papel neuromodulatório tanto da atividade dopaminérgica quanto da atividade glutamatérgica, inibindo o tônus de ambos neurotransmissores por diferentes vias. Assim, sugerimos que antagonistas de receptores adenosinérgicos, como a cafeína, também seriam um modelo farmacológico para a doença. Com base nisso, demonstramos previamente que camundongos tratados cronicamente com cafeína desenvolvem tolerância cruzada ao efeito do antagonista NMDA MK-801 em provocar hiperlocomoção, mas não em seu déficit cognitivo na esquiva inibitória. Buscando ampliar e melhor caracterizar essa interação, os seguintes parâmetros foram avaliados em camundongos: atividade locomotora realizando-se as curvas de dose e de tempo; memória de trabalho, avaliada na tarefa de alternação tardia; memória de longa duração, avaliada na tarefa de esquiva inibitória e a avaliação de ataxia. Os resultados nos mostraram que camundongos subcronicamente tratados com cafeína na bebida (1 mg/mL, por 1, 3, ou 7 dias) apresentaram habituação semelhante entre os grupos e que MK-801 (0,25 mg/kg, i.p.) produziu hiperlocomoção nos animais tratados com água e 1 dia de cafeína, com efeito diminuído depois de 3 dias e praticamente abolido depois de 7 dias. Depois de 7 dias, o efeito também foi dose-dependente, sem tolerância cruzada na dose de 0,1 mg/mL, intermediária na dose de 0,3 mg/mL e total a 1,0 mg/mL. Os escores de ataxia induzidos por 0,5 mg/kg de MK-801 não foram afetados pelo tratamento com cafeína por 7 dias a 1 mg/mL, mas uma hiperlocomoção transitória foi observada. O tratamento com cafeína por 7 dias a 1 mg/mL preveniu os déficits induzidos por 0,01 mg/kg de MK-801 na tarefa de esquiva inibitória e os atenuou, a 0,4 mg/kg de MK-801, na tarefa de alternação tardia, no labirinto em T. Conclui-se, então, que a hiperlocomoção e os déficits cognitivos – mas não a ataxia – induzidos por MK-801 podem estar influenciados pela atividade reduzida da adenosina. Assim, os estudos sobre a ação da adenosina podem se fazer relevantes para a melhor compreensão da neurobiologia da esquizofrenia. Estes resultados são concordantes com o novo modelo proposto, que é o de hipofunção adenosinérgica na esquizofrenia.

Estudo comportamental sobre os efeitos do tratamento crônico com imipramina em ratos manipulados no período neonatal

Eventos precoces, particularmente diferentes tipos de estresse, como hipóxiaisquemia, infecções, desnutrição/hipernutrição e negligência materna, podem trazer conseqüências para toda a vida. Tais conseqüências variam conforme a qualidade, a intensidade e a janela de tempo em que o agente agressor atuou, além da susceptibilidade do organismo que o recebeu. Os mecanismos pelos quais estes eventos levam a tais alterações ainda não estão totalmente esclarecidos, mas sabe-se que esta fase da vida constitui-se ao mesmo tempo de um período de hiporresponsividade ao estresse, assim como uma fase crítica para desenvolvimento de diversos órgãos e sistemas. Sabe-se que desafiando a homeostasia do organismo nesse momento, ocorre uma programação de diversos sistemas envolvidos na resposta ao estresse a um novo equilíbrio funcional, o que pode alterar a relação saúde-doença na vida adulta. Dentre os modelos para o estudo de intervenções precoces, temos a Manipulação Neonatal, que consiste numa separação breve da mãe, durante o período hiporresponsivo ao estresse. Nesse trabalho usou-se a separação por 10 min, nos primeiros 10 dias de vida. A partir desta intervenção animais tornam-se menos reativos ao estresse, apresentam comportamento menos ansioso frente a estressores e têm comportamento alimentar caracterizado por um aumento no consumo de alimento palatáveis, sem alteração no consumo de ração padrão. O controle da alimentação envolve basicamente dois componentes, um homeostático e outro hedônico. A preferência alimentar alterada dos animais manipulados no período neonatal indica possivelmente uma alteração da percepção hedônica do alimento. As vias dopaminérgicas mesolímbicas estão associadas a recompensas naturais ou biológicas como alimentação, sexo, drogadição. Sabe-se que animais manipulados no período neonatal apresentam redução de receptores D3 no núcleo acumbens. A Imipramina é um antidepressivo tricíclico que age principalmente por inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina, e com ações indiretas sobre o sistema dopaminérgico e eixo Hipotálamo – Pituitária - Adrenal. Seu uso crônico reforça a capacidade do organismo de enfrentar o estresse e de sentir recompensas naturais como a da alimentação. O objetivo desse trabalho foi investigar se o tratamento crônico com Imipramina reverteria o comportamento alimentar alterado de animais manipulados no periodo neonatal. Adicionalmente investigou-se o efeito deste tratamento sobre outras alterações comportamentais como a menor inibição exploratória no Labirinto em Cruz Elevado e menor habituação no teste do Campo Aberto. No consumo basal de alimento doce, houve aumento de consumo de alimento doce apenas em machos manipulados, sendo que o tratamento com Imipramina diminui este efeito. Os animais machos manipulados não tiveram aumento de consumo em resposta ao estresse de contenção nem à exposição a um ambiente enriquecido, porém responderam à novidade. Novamente aqui o tratamento com Imipramina reverteu o comportamento, pois os animais tratados apresentaram maior reatividade aos estímulos, igualando seu modo de reagir ao dos animais não manipulados. As fêmeas não apresentaram diferenças no consumo de alimento doce no basal, porém o tratamento com Imipramina reduziu a intensidade da resposta aos diferentes estímulos, levando-as a um menor consumo. Nos testes comportamentais, de um modo geral, animais manipulados, tanto machos (no Labirinto em Cruz Elevado), quanto fêmeas (no Campo Aberto), mostraram sinais de menor ansiedade, sem efeito da Imipramina. Porém entre os não manipulados, a Imipramina teve efeito ansiolítico apenas em fêmeas. Tanto o tratamento medicamentoso, quanto a manipulação neonatal levaram a uma menor habituação ao Campo Aberto. Na Preferência Condicionamada de Lugar houve igual desempenho de todos os animais. O principal achado deste trabalho foi o fato dos animais manipulados não tratados com Imipramina terem apresentado uma reduzida variabilidade nas respostas decorrentes de mudanças ambientais, evidenciado tanto no comportamento alimentar persistentemente mantido no mesmo patamar (independentemente das intervenções), quanto na resistência a habituação ao Campo Aberto. A Imipramina foi eficaz em reverter apenas a alteração do comportamento alimentar de ratos machos manipulados no período neonatal, permitindo-lhes uma maior variabilidade de resposta, o que aproximou o seu comportamento ao dos animais não manipulados.

Perfil temporal de marcadores bioquímicos e parâmetros purinérgicos no líquor e soro de ratos em modelos eletroconvulsivos crônico e agudo

A Eletroconvulsoterapia é atualmente o método mais efetivo no manejo dos transtornos depressivos, e sua superioridade frente ao tratamento farmacológico apresenta-se bem documentada. Apesar disso, críticos ainda vêem o método como potencialmente danoso e capaz de provocar lesões cerebrais, fatos que carecem de comprovação científica. Hipóteses quanto aos mecanismos bioquímicos desencadeados pela eletroconvulsoterapia, bem como pelos antidepressivos de um modo geral, voltam-se tradicionalmente para o sistema monoaminérgico como principal envolvido na orquestração subjacente à recuperação dos sintomas de humor. Há algum tempo esforços têm sido direcionados para identificação de outros sistemas que possam estar desempenhando um importante papel. Nesta tese utilizamos um tradicional modelo de choque eletroconvulsivo em ratos para investigar seus efeitos sobre marcadores de lesão neuronal, atividade e consumo energético glial, bem como atividade de ectonucleotidases. Ratos wistar machos com 60 a 90 dias de idade foram alocados a dois tratamentos. No primeiro, denominado agudo, os indivíduos receberam um único choque eletroconvulsivo, sendo posteriormente sacrificados em horários predeterminados. No segundo modelo, crônico, os ratos receberam 8 choques eletroconvulsivos, mimetizando um curso de tratamento de eletroconvulsoterapia. O sacrifício dos ratos no modelo crônico ocorreu após o oitavo choque, também em momentos predeterminados. No primeiro trabalho foi extraído o líquor dos animais 0, 3, 6, 12, 24, 48 e 72 horas após terminadas as sessões, sendo medidos os níveis de proteína S100B, enolase específica do neurônio e lactato. Os níveis de S100B apresentavam-se significativamente elevados seis horas após o último choque no modelo crônico (p<0,0001). Enolase específica do neurônio não teve alterações, e os níveis de lactato aumentaram significativamente na primeira medição após o choque, tanto no modelo crônico quanto no agudo (p<0,001, para ambos). No segundo trabalho, o mesmo modelo foi usado, agora com medições nos níveis séricos da hidrólise de nucleotídeos da adenina. Nosso modelo agudo demonstrou uma diminuição significativa da hidrólise de ATP, ADP e AMP, no primeiro momento medido após o choque, 0 horas (p<0,05 para ATP, e p<0,01 para ADP e AMP), enquanto no modelo crônico avaliou-se que a atividade sérica da enzima aumentava significativamente 48 horas após o último choque (p<0,05 para os três nucleotídeos), permanecendo significativamente aumentada 7 dias após (p<0,001 para os três nucleotídeos). Assim, os resultados do primeiro trabalho apóiam a proposta de que o choque eletroconvulsivo não produz dano neural, e que as alterações observadas nos níveis de S100B e lactato, refletem uma reação astrocitária de natureza protetora. No segundo observamos que o modelo crônico de choque eletroconvulsivo é capaz de induzir ativações enzimáticas sustentadas, o que pode apoiar a idéia de que a adenosina esteja associada com os mecanismos bioquímicos envolvidos nas mudanças cerebrais ocasionadas pela eletroconvulsoterapia.