Expressão de p53 e relação clínico-patológica no adenocarcinoma de reto

O adenocarcinoma colorretal é um dos tumores malignos mais freqüentes no mundo ocidental. Sua incidência varia mundialmente; nos Estados Unidos (EUA), é o terceiro câncer mais comum entre os homens e o segundo mais comum entre as mulheres, sendo a segunda causa de morte por câncer, superada apenas pelo tumor de pulmão. No Brasil, está entre as seis neoplasias mais freqüentes, ocupando a quarta posição em mortalidade. Os principais indicadores prognósticos do adenocarcinoma colorretal incluem a diferenciação histológica, profundidade de invasão e ocorrência de metástases. Recentemente, têm sido realizados diversos estudos usando técnicas de biologia molecular objetivando a identificação de novos parâmetros prognósticos. Entre estes, os fatores que regulam o ciclo celular influenciando no crescimento e mecanismo de apoptose têm demonstrado resultados promissores. O p53 é um gene supressor de tumores, localizado no braço curto do cromossomo 17; produz uma proteína chamada p53. Sua principal função é controlar pontos de checagem do ciclo celular, promover o reparo do DNA através do estímulo de outras proteínas (p21, por exemplo) e estimular a apoptose. Mutações deste gene produzem uma proteína p53 inativa que acumula nas células tumorais. A expressão desta proteína alterada é detectada em 30 a 70% dos tumores de reto e pode estar relacionada a mau prognóstico. O p53 é um dos genes mais comumente mutados no câncer humano. O objetivo deste estudo foi correlacionar a expressão imuno-histoquímica da proteína p53 com variáveis clínico-patológicas do adenocarcinoma de reto e sobrevida. Foram estudados 83 casos de pacientes operados no Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 1985 e 1997 através de reação imunohistoquímica utilizando anticorpo monoclonal Pab-1801 em amostras biológicas fixadas em formalina e armazenadas em blocos de parafina. Com um ponto de corte de 5%, 44 pacientes (53%) demonstraram expressão imunohistoquímica da proteína p53 maior que 5% e, com um ponto de corte de 20%, 36 pacientes (43,4%) demonstraram a expressão maior que 20%. Não houve associação estatisticamente significativa entre a expressão de p53 e as variáveis idade, gênero, localização, tamanho do tumor e comprometimento circunferencial. Encontramos associação entre p53 e óbito, recidiva local, metástases e recidiva total quando utilizado o ponto de corte de 20%, indicando um pior prognóstico nos pacientes com p53 positivos. Na análise multivariada em relação à sobrevida, o p53 teve poder prognóstico independente em relação às variáveis da classificação Astler- Coller e grau de diferenciação histológica da neoplasia.

Caracterização patológica e imunoistoquímica da infecção pelo vírus da diarréia viral bovina

Foram testadas na imunoistoquímica (IHQ) para diarréia viral bovina (BVDV) 654 biópsias de tecidos cutâneos da orelha de bovinos e tecidos de 161 fetos bovinos abortados. Concomitantemente, foram avaliados pela necropsia, histologia e IHQ 19 casos ocorridos entre janeiro de 1996 e dezembro de 2003 e dois casos acompanhados entre janeiro de 2004 e agosto de 2005, remetidos ao Setor de Patologia Veterinária (SPV) da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. No total, duas biópsias, seis bovinos e três fetos bovinos abortados apresentaram antígenos do BVDV na IHQ. As lesões macroscópicas desses animais ocorreram principalmente no trato digestivo, como enterite e ulcerações na cavidade oral, gengiva e língua. Atrofia de timo e linfadenomegalia também foram observadas. Histologicamente, hiperplasia linfóide e perda da estrutura folicular nos linfonodos, necrose das placas de Peyer, gliose e neuronofagia (cérebro) e nefrite e degeneração tubular renal foram algumas das lesões observadas. Na IHQ a marcação positiva do antígeno viral foi evidenciada principalmente na pele, cérebro, cerebelo, intestino delgado, linfonodos e baço. A prevalência de casos de BVDV em bovinos representou 23,8% do total de 21 bovinos suspeitos necropsiados entre janeiro de 1996 a agosto de 2005 e 1,86% dos fetos abortados examinados entre junho 1999 e maio 2004 no SPV-UFRGS.

A alteração da aparência das fachadas dos edifícios : interação entre as condições ambientais e a forma construída

Este trabalho se insere dentro dos estudos relativos à durabilidade ou integridade fisica da Arquitetura. mais particularmente à durabilidade da aparência das fachadas dos edificios. Estuda a interação que se estabelece entre as partículas de contaminação atmosférica combinadas com o vento e a chuva (condições ambientais), e a morfologia das fà.chadas (geometria e materiais) nas mudanças visuais ou manchamentos que degradam suas aparências. Após sistematização do conhecimento geral sobre os mecanismos e fatores envolvidos na formação desse tipo de manifestação patológica. utiliza um estudo baseado em casos reais para análise das correlações entre as variáveis envolvidas no processo, em nível de condições ambientais locais e caracteristicas da morfologia das fachadas. Os dois edificios escolhidos como estudo de caso estão dentro do centro da cidade de Porto Alegre, mais precisamente em área designada por Centro Histórico, tendo sido construídos na primeira metade do século. O Centro Histórico foi escolhido como área para a seleção dos exemplares analisados por possuir um alto potencial de acumulação de poluentes, exagerando o fenômeno estudado. Os exemplares analisados, apesar da mesma idade, chegaram aos dias de hoje em condições díspares quanto à manutenção da sua aparência. possibilitando a confinnação da influência da sua materialização no seu desempenho frente às condições de exposição aos agentes ambientais envolvidos no processo.

Levantamento e identificação de manifestações patológicas em prédio histórico : um estudo de caso

Este trabalho apresenta o levantamento e identificação das manifestações patológicas no prédio histórico cons1ruído em 1878, conhecido como "Casa Eliseu Antunes Maciel", e situado no centro histórico da cidade de Pelotas, na zona sul do estado do Rio Grande do Sul-BR. O objetivo foi de realizar o levantamento da situação geral da edificação, identificando as manifestações patológicas no seu exterior e interior, bem como identificar através de uma prospecção preliminar, as origens destas manifestações patológicas, visando um estudo posterior mais aprofundado para suas correções e restauro do prédio. Para desenvolver a pesquisa, adotou-se o método do levantamento global da real situação do prédio. As técnicas empregadas no trabalho basearam-se em documentação indireta, que envolve a pesquisa bibliográfica e contato com sucessores da familia Maciel; e documentação direta, abrangendo graficação das plantas de arquitetura, levantamento de imagens fotográficas, levantamento da situação geral da edificação por observação local, identificação das manifestações patológicas e identificação preliminar das origens destas manifestações patológicas Os resultados evidenciaram que: a) a edificação de 124 anos de idade encontra-se com a volumetria externa em bom estado, ou seja, todas as partes da construção encontram-se mantidas e sem descaracterização do tipo arquitetônico original; b) as manifestações patológicas de umidade estão presentes na quase totalidade dos locais externos da edificação; c) a grande maioria dos locais externos e dos compartimentos internos da edificação apresenta manifestações patológicas originadas por falta de manutenção; d) a quase totalidade dos diferentes locais nos compartimentos internos da edificação apresenta algum tipo de manifestação patológica; e) um levantamento deste tipo, englobando visualização de imagens, observação visual, identificação das manifestações patológicas e identificação preliminar das origens destas manifestações patológicas, permite uma percepção geral de qualquer edificação histórica; f) a edificação necessita urgentemente de restauração, para que não ocorram perdas consideráveis no patrimônio histórico e arquitetônico da cidade.

Valor prognóstico das expressões da proteína p53 e do fator de crescimento do endotélio vascular em pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago submetidos a esofagectomia

As mutações no gene de supressão tumoral p53 estão entre as anormalidades genéticas mais comuns encontradas numa ampla variedade de tumores. Embora a função do gene p53 ainda não esteja completamente esclarecida, ele parece ser um fator de transcrição nuclear que controla a proliferação celular, a apoptose e a manutenção da estabilidade genética. A angiogênese é essencial para o crescimento e a metastatização de tumores sólidos. O Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor), um fator de crescimento identificado recentemente com propriedades angiogênicas significativas, pode ser um importante regulador da angiogênese tumoral. A associação entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e o prognóstico tem sido pouco estudada. Foram estudadas peças cirúrgicas de 47 pacientes com carcinoma epidermóide de esôfago (CEE) submetidos à esofagectomia em estágios II e III, utilizando-se coloração imuno-histoquímica. As expressões da proteína p53 e do VEGF foram observadas em 53% e 40% dos tumores, respectivamente. As expressões da proteína p53 e do VEGF coincidiram em somente 21% dos casos, e não foi encontrada correlação entre elas. Nenhum dos fatores clinicopatológicos se correlacionaram significativamente com as expressões da proteína p53 ou do VEGF. Em relação ao prognóstico, não havia associação significativa entre as expressões da proteína p53 e do VEGF e pior prognóstico. Os autores concluem que tanto a expressão da proteína p53 como a expressão do VEGF não se correlacionaram com o prognóstico em pacientes com CEE em estágios II e III.

Levantamento de manifestações patológicas em revestimentos de fachadas das edificações da cidade de Pelotas

Os revestimentos são, do ponto de vista funcional, integrantes das vedações e fundamentais para a durabilidade dos edifícios, contribuindo para o bom aspecto das fachadas. A identificação e correção das possíveis falhas certamente aumentam o grau de satisfação da população de maneira geral por sua contribuição para a estética da cidade, além de contribuir para aumentar a vida útil do produto e de seu valor comercial. Este trabalho apresenta os resultados de levantamento de dados realizado em edificações da zona urbana da cidade de Pelotas, com o objetivo de levantar dados sobre as manifestações patológicas nos revestimentos de seus paramentos exteriores, identificando aspectos relacionados aos materiais, tipo de lesões, incidência, etc. Por meio de observação in loco, foram analisadas 424 fachadas de edificações, sendo os dados coletados com o auxílio de um instrumento composto por duas fichas: a primeira, dividida em duas partes, serviu para identificar o responsável pelo seu preenchimento, bem como para identificar e caracterizar a edificação, enquanto que a segunda ficha, serviu para caracterizar as lesões encontradas nos revestimentos. Os dados coletados foram analisados por meio do software estatístico SPSS. As informações foram organizadas em dois bancos de dados, um para registro das informações referentes à edificação e outro para as informações referentes às lesões. Os resultados permitiram concluir que as edificações analisadas, de um modo geral, foram construídas antes de 1970, com paredes de tijolos cerâmicos, revestidas com argamassas inorgânicas e pintadas, cobertura de telhas cerâmicas, esquadrias de madeira e para uso residencial. O estado de conservação é razoável, apresentando com mais freqüência, três lesões por fachada. As lesões mais freqüentes são: manchas de sujeira ou vegetação parasitária, umidade ascensional, descolamento em placas, descoloração e fissuras.

Ações da dihidrotestosterona sobre a proliferação celular, expressão do receptor de androgênios, bcl-2 e p21 em células prostáticas humanas não transformadas

Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) é uma condição patológica que acomete os homens na senescência e está presente em 50% da população masculina, com cerca de 85 anos de idade. A glândula prostática é alvo dos hormônios androgênicos que são responsáveis pela diferenciação e crescimento do epitélio e estroma prostáticos. Os mecanismos proliferativos da próstata envolvem uma série de fatores que operam em conjunto para manter o equilíbrio entre inibição e/ou proliferação celular. Este trabalho teve como objetivo investigar os mecanismos moleculares mediados por androgênio que possam estar envolvidos na proliferação de células epiteliais prostáticas humanas derivadas de HPB. As células foram incubadas com diferentes concentrações de dihidrotestosterona (DHT). Uma baixa concentração de DHT (10-13 M) provocou um aumento significativo na proliferação destas células. Para se verificar se o efeito proliferativo ocorre via receptor de androgênio (AR), as células foram tratadas com o antiandrogênio hidroxiflutamida e a proliferação foi inibida. A expressão do gene do AR foi avaliada por RT-PCR em diferentes tempos de tratamento e concentrações de DHT. Os níveis de mRNA do AR aumentaram significativamente nos grupos tratados com DHT.10-13 M em 3, 4 e 6 horas de estímulo hormonal, sendo que um aumento marcante na expressão do AR foi observado em 4 horas de tratamento. Em relação às diferentes concentrações de DHT testadas no tempo de 4 horas (DHT.10-8, DHT.10-10 e DHT.10-13 M), a expressão do AR aumentou significativamente no grupo tratado com DHT.10-13 M em relação ao grupo controle. Buscando averiguar o possível papel de genes envolvidos na proliferação celular que podem ser modulados pela ação androgênica, em células epiteliais prostáticas, avaliou-se também por RT-PCR a expressão do p21 e do bcl-2. A expressão gênica do p21 foi verificada no intervalo de tempo de zero à 6 horas de tratamento com DHT.10-13 M, não apresentando diferença em seus níveis de mRNA nos tempos avaliados. Quando as células foram incubadas durante 4 horas com diferentes concentrações de DHT, observou-se que a concentração mais alta (10-8 M) provocou um aumento significativo nos níveis de mRNA do p21 em relação ao grupo tratado com DHT.10-13 M. O gene do bcl-2 teve sua expressão avaliada no mesmo intervalo de tempo do p21. Os níveis de mRNA do bcl-2 aumentaram significativamente em 15 minutos de tratamento com DHT.10-13 M em relação ao tempo zero e aos grupos tratados por 1 e 4 horas. Os dados obtidos neste trabalho indicam que baixas concentrações de dihidrotestosterona estimulam a proliferação das células epiteliais prostáticas derivadas de HPB, por uma via que parece envolver a expressão do AR, do p21 e do bcl-2.

Análise digital de imagem e estereologia da angiogênese em adenomas e no adenocarcinoma colorretal invasivo de submucosa

A angiogênese é essencial no desenvolvimento neoplásico, associando-se às metástases à distância e recorrência em diversas neoplasias malignas. Em carcinomas colorretais, os parâmetros da análise digital de imagem e estereologia da angiogênese foram pouco estudados. Objetivo: avaliar parâmetros tridimensionais e a quantificação microvascular bidimensional nas diferentes apresentações morfológicas dos adenomas colorretais e no adenocarcinoma colorretal restrito à submucosa, a fim de determinar o papel da angiogênese nas diferentes etapas da seqüência adenoma-carcinoma e sua relação com as diferentes apresentações das lesões precursoras do carcinoma colorretal. Material e métodos: foi realizado estudo histórico de delineamento transversal, incluindo 115 lesões neoplásicas colorretais, ressecadas endoscópica ou cirurgicamente no período de 1997 a 2001, obtidas de pacientes do Hospital de Clínicas de Porto Alegre e da Fundação Universitária de Gastroenterologia (FUGAST). Para análise da angiogênese foram utilizadas as técnicas de imuno-histoquímica, análise digital de imagem, quantificação microvascular e estereologia. Os resultados foram apresentados como mediana e intervalos interquartis. Resultados: a quantificação microvascular foi progressivamente mais elevada nas lesões polipóides com displasia de alto grau comparadas às de baixo grau. Quanto maior o grau de atipia observado, maior foi o número de microvasos (regressão linear, P < 0,05). O volume e extensão microvascular foram diferentes entre as fases evolutivas da neoplasia colorretal, resultando em aumento no volume 728 (416 - 1408) versus 178 (93 - 601) e extensão microvascular 242,4 (131,1 - 936,8) vs 24,0 (6,5 - 142,2) (P < 0,001) nas lesões polipóides com displasia de alto grau comparadas às de baixo grau, respectivamente. A quantificação microvascular foi progressivamente mais elevada, acompanhando a progressão neoplásica polipóide: displasia de baixo grau 41,8 (15,8 - 71,9), displasia de alto grau 60,0 (23,0 - 95,6) e carcinoma de submucosa 76,0 (37,5 - 132,6) (P < 0,001). Concomitante, o volume 956 (436 - 2188) vs 178 (93 - 601) e a extensão microvascular 534,6 (146,7 - 1262) vs 24,0 (6,5 - 142,2) foram mais elevados nos adenocarcinomas colorretais restritos à submucosa em relação às lesões polipóides com displasia de baixo grau, respectivamente (P < 0,001). Não foi encontrada diferença estatisticamente significativa na angiogênese entre os adenomas polipóides e não-polipóides através da quantificação 41,8 (15,8 - 71,9) vs 22 (16 - 40) e estimativa da extensão microvascular 24 (6,5-142,2) vs 17,5 (4,4-54,7), respectivamente. Conclusão: a utilização da análise digital de imagem e estereologia acrescentou maior objetividade e eficácia na metodologia de avaliação angiogênica, pois permitiu a precisa segmentação das áreas hipervasculares, a representação da morfologia tridimensional característica do suprimento vascular e a identificação de diferenças na microvascularização nas etapas evolutivas do câncer colorretal.

Hipocratismo digital : avaliação radiográfica da espessura das partes moles sub-ungueais

Introdução É sabido que existe um aumento das partes moles sub-ungueais nos dedos com hipocratismo, o que foi verificado no passado por estudos de anatomia patológica. No presente trabalho este espessamento das partes moles sub-ungueais foi avaliado em indivíduos vivos por meio de imagens radiográficas dos dedos. Objetivo Apresentar um método destinado a avaliar, em imagens radiográficas de dedos indicadores, as alterações estruturais que ocorrem no hipocratismo, através da mensuração “in vivo” da espessura das partes moles sub-ungueais, contrapondo esta medida com valores do ângulo hiponiquial. Métodos Imagens radiográficas foram obtidas do perfil de dedos indicadores que eram colocados diretamente sobre o chassis, sem interposição de grade anti-difusora, com distância foco-filme de 1,0 metro. Sobre as imagens obtidas mediram-se a espessura das partes moles entre a base da unha e a falange, e também o ângulo hiponiquial. O método foi aplicado a 85 pacientes, todos clinicamente portadores de hipocratismo digital (e com ângulo hiponiquial maior que 192,0º), e a 79 indivíduos normais, sem hipocratismo clínico (e com ângulo hiponiquial inferior a 188,0º).Resultados A espessura das partes moles sub-ungueais nos 85 pacientes com hipocratismo mediu 3,91 ± 0,55 mm (3,00 –5,50 mm) e nos indivíduos normais 2,34 ± 0,29 mm (1,50 – 3,00 mm) – uma diferença significativa (p < 0,001). Em somente um dos casos normais a espessura das partes moles sub-ungueais foi superior a 2,75 mm (3,00 mm). O coeficiente de correlação ( r ) entre os valores da espessura das partes moles subungueais e os do ângulo hiponiquial foi 0,88. Conclusões A avaliação radiográfica da espessura das partes moles sub-ungueais de dedos indicadores de indivíduos vivos foi facilmente efetuada. O método mostrou que esta espessura encontrou-se significativamente aumentada em pacientes com hipocratismo digital, o que havia sido previamente relatado por outros autores em materiais de anatomia patológica. Houve estreita correlação entre os valores da espessura das partes moles subungueais e os do ângulo hiponiquial.

Modelo experimental de lesões intra-epiteliais e de adenocarcinoma ductal pancreático induzidos por 7,12-dimetilbenzantraceno em camundongos

INTRODUÇÃO: O adenocarcinoma de pâncreas apresenta um mau prognóstico. A utilização de modelos experimentais é necessária para a compreensão do comportamento biológico tumoral, principalmente das lesões precoces (neoplasias intra-epiteliais pancreáticas - NIPan) e para o desenvolvimento de opções terapêuticas. OBJETIVO: Avaliar a carcinogênese pancreática induzida por 7,12-dimetilbenzantraceno (DMBA), em camundongos, aplicando a classificação das neoplasias intra-epiteliais pancreáticas. MÉTODOS: 90 camundongos machos, mus musculus, da cepa CF1, foram submetidos à laparotomia mediana e 1 mg de DMBA foi implantado na porção cefálica do pâncreas. Os animais foram divididos em dois grupos, com eutanásia em 30 e 60 dias. Em seguida, o pâncreas foi retirado, fixado em formalina e foram confeccionadas lâminas coradas com hematoxilina eosina. Os cortes histológicos foram avaliados por dois patologistas de acordo com os seguintes critérios: pâncreas normal, hiperplasia reacional, NIPan 1A, NIPan 1B, NIPan 2, NIPan 3 e carcinoma. As alterações inflamatórias também foram analisadas. RESULTADOS: A avaliação patológica evidenciou, no grupo de 30 dias: 4 (16,7%) animais com hiperplasia reativa, 16 (66,6%) com NIPan e 4 (16,7%) com adenocarcinoma. No grupo de 60 dias: 10 (27,1%) animais com hiperplasia reativa, 13 (35,1%) com NIPan e 14 (37,8%) com adenocarcinoma. A diferença entre os grupos apresentou significância estatistística (P < 0,05 – teste exato de Fisher). A prevalência de alterações inflamatórias em 30 dias foi: pancreatite aguda (n=11), pancreatite crônica (n=5) e inflamação dependente da bolsa (n=8). No grupo de 60 dias 11 espécimes apresentavam pancreatite aguda e 26 pancreatite crônica. CONCLUSÕES: O modelo experimental com DMBA em camundongos, induz neoplasia intra-epitelial pancreática e adenocarcinoma ductal histologicamente semelhantes ao carcinoma pancreático em humanos. Este modelo pode ser utilizado na investigação da carcinogênese com enfoque na progressão molecular das lesões precursoras até o adenocarcinoma.

Resposta urodinamica ao cateterismo vesical intermitente e cloreto de oxibutinina em crianças com mielomeningocele

Examinamos urodinamicamente 46 crianças com mielomeningocele que foram classificadas em pressão de perda do detrusor maior de 40 cmH2O (33 pacientes) ou menor de 40 cmH2O (13 pacientes). As variáveis estudadas foram: idade, sexo, pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas, capacidade vesical, tipo de esfíncter, hidronefrose, refluxo vesicoureteral e cicatriz renal. Os pacientes com pressão de perda do detrusor maior de 40 cmH2O foram tratados com cateterismo vesical intermitente limpo 4 x/dia e cloreto de oxibutinina na dose de 0,2 mg/kg/dose 3 x/dia. Após 30 dias de tratamento, avaliamos a resposta urodinâmica da pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas e capacidade vesical. A idade dos pacientes com pressão de perda alta é significativamente maior. O sexo não foi significativamente diferente entre os dois grupos. A pressão intravesical e contrações vesicais não-inibidas são significativamente maiores nos pacientes com pressão de perda alta e a complacência vesical é significativamente menor nestes casos. Não houve correlação significativa entre capacidade vesical e pressão de perda. Também não houve correlação significativa entre o tipo de esfíncter e a capacidade vesical, contrações não-inibidas e pressão intravesical. Os pacientes com dissinergia apresentam significativamente menor complacência vesical e aqueles com sinergia apresentam significativamente maior complacência vesical. A dissinergia esteve significativamente associada aos pacientes com pressão de perda alta. Os pacientes com hidronefrose apresentam significativamente maior capacidade vesical e estão correlacionados significativamente com dissinergia e cicatriz renal. Não houve correlação significativa entre hidronefrose e pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas e pressão de perda.Também não houve correlação significativa entre refluxo vesicoureteral e capacidade vesical, pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas, tipo de esfíncter e pressão de perda, mas houve associação significativa com hidronefrose e cicatriz renal. Os pacientes com cicatriz renal apresentam significativamente maior capacidade vesical, mas não houve correlação significativa entre cicatriz renal e pressão intravesical, complacência vesical, contrações vesicais não-inibidas, tipo de esfíncter e pressão de perda. A média da pressão intravesical inicial era 60,5 cmH2O e diminuiu significativamente para 50,2 cmH2O após o tratamento. A complacência vesical média era 2,8 ml/cmH2O inicialmente e aumentou significativamente para 5,2 ml/cmH2O. A média das contrações vesicais não-inibidas inicial era 37 cmH2O e diminuiu significativamente para 11,4 cmH2O. A capacidade vesical média inicial era 133,9 ml e aumentou significativamente para 215,3 ml. Houve significativa melhora nos parâmetros urodinâmicos com o tratamento que, contudo, não conseguiu atingir valores considerados normais. Isto pode ser explicado pelas alterações viscoelásticas que já tenham ocorrido nestas bexigas e pela provável presença de outros neurotransmissores envolvidos na neurofisiologia patológica. Este trabalho deixa em aberto a possibilidade de que doses mais elevadas de cloreto de oxibutinina usadas por períodos mais prolongados possam ter efeitos benéficos adicionais aos aqui demonstrados.