La variante c.-9C>G del promotor de BMP15 está asociadad a la etiología de la falla ovárica prematura no-sindrómica

La falla ovárica prematura es una enfermedad común que conduce a la infertilidad femenina y cuya etiología no es identificable en más del 50% de los casos, lo cual sugiere un origen genético en la patogénesis de esta enfermedad. La función crucial del gen BMP15 en la biología de la reproducción fue propuesta cuando modelos KO de ratón y mutaciones naturales en ovejas revelaron fenotipos ováricos específicos. Aunque la secuenciación de la región codificante de BMP15 en grandes paneles de pacientes afectadas con Falla Ovárica Prematura (FOP) ha identificado algunas mutaciones, estas variaciones explican una baja proporción de casos. Nosotros hipotetizamos que una variante en la secuencia reguladora (promotor BMP15) podrían estar asociada a la etiología de la FOP no-sindrómica. Con la evidencia de los estudios previos que sugirieron la potencial implicación de la variante de secuencia c.-9C>G del promotor de BMP15 en los fenotipos reproductivos incluyendo FOP, evaluamos si este polimorfismo podría modificar las propiedades de transactivación de un factor de transcripción específico. Empleamos aproximaciones in-silico para predecir potenciales sitios de unión a factores de transcripción (TFBS: Transcription Factor Binding Sites) en la región 5´ de BMP15. El ensayo reportero de luciferasa se usó para determinar la modificación de la transacativación del promotor de BMP15 causada por la variante de c-9C>G. Se demostró que aunque los dos constructos del promotor de BMP15 (BMP15- prom-G and BMP15-prom-C) fueron transactivados por el factor de transcripción PITX1, el constructo BMP15- prom-G aumentó 1.6 veces la actividad transcripcional del factor de transcripción de una manera estadísticamente significativa. Por otro lado, se demostró por primera vez que BMP15 y PITX1 son co-expresados en tejido ovárico de humano y de ratón.