A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Niveles de actividad física, condición física y tiempo en pantallas en escolares de Bogotá, Colombia: Estudio FUPRECOL

Examina la relación entre los niveles de actividad física (AF) de forma objetiva, la condición física (CF) y el tiempo de exposición a pantallas en niños y adolescentes de Bogotá, Colombia.

Normative reference values for the 20-meter shuttlerun test in a population-based sample of schoolchildren in Bogota, Colombia: The FUPRECOL Study

Our aim was to determine the normative reference values of cardiorespiratory fitness (CRF) and to establish the proportion of subjects with low CRF suggestive of future cardio-metabolic risk.

Cardiorespiratory fitness and cardiometabolic risk factors in schoolchildren from Colombia: The FUPRECOL Study

The objectives of this study are to investigate the association between cardiorespiratory fitness and cardiovascular risk factors in schoolchildren and to evaluate the degree of association between overall and abdominal adiposity and cardiorespiratory fitness. A total of 1,875 children and adolescents attending public schools in Bogota, Colombia (56.2% girls; age range of 9–17.9 years). A cardiovascular risk score (Z-score) was calculated and participants were divided into tertiles according to low and high levels of overall (sum of the skinfold thicknesses) and abdominal adiposity. Schoolchildren with a high level of overall adiposity demonstrated significant differences in seven of the 10 variables analyzed (i.e. systolic and diastolic blood pressure, triglycerides, triglycerides/HDL-c ratio, total cholesterol, glucose and cardiovascular risk score). Schoolchildren with high levels of both overall and abdominal adiposity and low cardiorespiratory fitness had the least favorable cardiovascular risk factors score. These findings may be relevant to health promotion in Colombian youth.

Validity and reliability of the international fItness scale (IFIS) in a population-based sample of schoolchildren in Bogota, Colombia: The FUPRECOL study

The International FItness Scale (IFIS) is a self-reported measure of physical fitness that could easily. This scale has been validated in children, adolescents, and young adults; however, it is unknown whether the IFIS represents a valid and reliable estimate of physical fitness in Latino-American youth population. In the present study we aimed to examine the validity and reliability of the IFIS on a population-based sample of schoolchildren in Bogota, Colombia. Participants were 1,875 Colombian youth (56.2% girls) aged 9 to 17.9 years old. We measured adiposity markers (body fat, waist-to-height ratio, skinfold thicknesses and BMI), blood pressure, lipids profile, fasting glucose, and physical fitness level (self reported and measured). Also, a validated cardiometabolic risk index was used. An age- and sex-matched sample of 229 Schoolchildren originally not included in the study sample fulfilled IFIS twice for reliability purposes. Our data suggest that both measured and self-reported overall fitness were associated inversely with adiposity indicators and a cardiometabolic risk score. Overall, schoolchildren who self-reported “good” and “very good” fitness had better measured fitness than those who reported “very poor” and “poor” fitness (all p<0.001). Test–retest reliability of IFIS items was also good, with an average weighted Kappa of 0.811. Therefore, our findings suggest that self-reported fitness, as assessed by IFIS, is a valid, reliable, and health-related measure, and it can be a good alternative for future use in large studies with Latin-schoolchildren from Colombia.

Au1to-reporte de la condición física relacionada con la salud en una muestra de escolares del distrito Bogotá: estudio FUPRECOL

Introducción y objetivo: La escala de auto-reporte de la condición física (IFIS) “The International FItness Scale”, fue creada como parte del proyecto financiado por la unión europea HELENA Study “Healthy Lifestyle in Europe by Nutrition in Adolescence”. A la fecha, no se conoce ningún estudio que haya examinado el auto-reporte de la condición física en un contexto distinto al Europeo. Este trabajo evalúa por auto-reporte la condición física relacionada con la salud (CFRS) en una muestra de niños y adolescentes del distrito de Bogotá pertenecientes al grupo FUPRECOL. Materiales y Método: Estudio transversal en 1.922 escolares (54.3% mujeres). Se aplicó de manera auto-administrada la escala “IFIS”. Se midió el peso, talla, circunferencia de cintura y se calculó el índice de masa corporal (IMC) en kg/m2. La capacidad aeróbica, el índice general de fuerza (z-score fuerza prensil + z-score salto de longitud), la velocidad/agilidad y la flexibilidad fueron como indicadores objetivos de la CFRS objetiva y directa. Resultados: La muestra estuvo conformada por 1.922 escolares, de los cuales 1.045 fueron mujeres (54.3%) y 877 hombres (45.6%). El análisis ANOVA mostró que los varones tenían mayores valores de peso (p<0.003), estatura (p<0.001), CC (p<0.001), capacidad aeróbica (p<0.001), velocidad/agilidad (p<0.001) e índice general de fuerza (p<0.001), mientras que las mujeres presentaron exceso de peso por IMC (sobrepeso y obesidad). En el componente de condición física general, las puntuaciones más altas en la escala “IFIS” se encontraron en la categoría buena (40%), seguido de aceptable (34%), mientras que la puntuación más baja se encontró en la categoría muy mala/mala (6%). En población general, relaciones lineales fueron observadas entre el auto-reporte de la CFRS por la escala “IFIS” y la mayoría de los indicadores del fitness evaluado objetivamente. El análisis post-hoc ajustado por sexo, edad y etapa de maduración reveló que los escolares que acusaron mejores valores en la auto-percepción de los dominios del “IFIS”, presentaron mejor desempeño en los indicadores de CFRS objetivos. Conclusión: Este trabajo describe por primera vez en población Latina, que el auto-reporte con la escala “IFIS”, es un instrumento válido para evaluar la CFRS, y además posee una adecuada capacidad para clasificar la aptitud física en población escolar de Bogotá, Colombia. Esta escala se encuentra disponible para otros investigadores interesados en evaluar la condición física muscular en América Latina.