A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

La concentración de calcio iónico se asocia a la presencia de fibrilación auricular post operatoria en pacientes llevados a revascularización miocardica

Objetivo. Determinar en un grupo de pacientes llevados a revascularización miocárdica si existió asociación entre la presencia de niveles de calcio iónico inferiores a 1,1 en las 24 horas del post operatorio y la ocurrencia de fibrilación auricular post operatoria. Metodología. Estudio observacional, analítico de casos y controles, en donde de manera consecutiva se incluyeron 110 sujetos (57 en el grupo de casos con presencia de fibrilación auricular post operatoria y 54 en el grupo de controles sin evidencia de fibrilación auricular) estos sujetos fueron llevados a revascularización miocárdica en la Fundación Cardioinfantil en los años 2010 a 2015. Resultados. Hubo 13 casos de fibrilación auricular post operatoria en pacientes con niveles de calcio iónico inferiores a 1,1 mmol/l en las primeras 24 horas del post operatorio OR: 0,5, IC (0,2-1,2) p: 0,1. Sin determinarse asociación por limitaciones del estudio, sin embargo un 29% de los pacientes con fibrilación auricular tuvieron niveles de calcio inferiores a 1,1 mmol/l en las primeras 24 horas del post operatorio, este valor aumenta a 31% cuando se analizan por separado los valores de calcio obtenidos a las 12 horas. Conclusiones. Aunque no se logró determinar asociación entre la fibrilación auricular post operatoria y las concentraciones de calcio iónico, de manera exploratoria se pudo establecer que un 29% de los pacientes con fibrilación auricular tuvieron concentraciones de calcio iónico inferiores a 1,1 mmol/l, este valor aumenta a 31% cuando se analizan los niveles de calcio iónico por separado.

Utilidad de la patología placentaria en el diagnóstico de sepsis temprana en recién nacidos pretermino

Antecedentes : la incidencia de sepsis neonatal tempana en prematuros es del 40% en nuestro medio, con mortalidad entre el 15-50% de los casos, el cual aumenta exponencialmente con la prematurez y se relaciona con secuelas neurológicas y pulmonares. Hasta la fecha no se han dado conclusiones definitivas en cuanto a la mejor prueba diagnóstica en este tópico, por lo anterior es de vital importancia encontrar el mejor método para su detección precoz. Objetivo: evaluar la utilidad de la histopatología placentaria en el diagnóstico de sepsis neonatal temprana de los recién nacidos menores de 36 semanas de edad gestacional, de la Fundación Santa Fe de Bogotá. Metodología: estudio de prueba diagnóstica donde se describieron los resultados obtenidos del análisis de la histopatología placentaria de los recién nacidos pretermino con sospecha de sepsis temprana comparados con el diagnostico de sepsis temprana probada. Resultados : se analizaron 114 pacientes con factores de riesgo para sepsis temprana de los cuales 74 tuvieron diagnóstico de sepsis probable confirmándose en cinco casos, encontrándose así para la histopatología placentaria sensibilidad del 100% IC 95% (90%-100%), especificidad 78.9% (IC 95% 70.7-87.0), índice de validez 79.8% (IC 95% 72%-87.6%), VPP 17.7 (IC 95%: 1.89%-33.8%) y VPN 100% (IC:98.7%-100%). Conclusión La corioamnionitis histológica es un biomarcador relevante en el diagnóstico oportuno de sepsis temprana probada en recién nacidos pretermino, ofreciendo una opción de ayuda diagnostica, no invasiva, con resultados definitivos en 24 horas.

Análisis de inversión extranjera directa por parte del grupo de los BRIC hacia los sectores estratégicos de Colombia

El siguiente documento da a conocer el comportamiento de la Inversión Extranjera Directa (IED) de los países denominados BRIC (Brasil, Rusia, India y China) en Colombia. De acuerdo a lo anterior, en el presente trabajo, se realizó un análisis general de la IED entrante en el país suramericano que buscaba establecer los principales inversores; además de determinar los sectores más atractivos. Posteriormente, se observó la magnitud de la inversión que realizan los países BRIC en Colombia y en el mundo, con el fin de efectuar una comparación que permitiera determinar que tan significativa es la inversión que se realiza en el Estado Colombiano frente a la que es efectuada por estas naciones a nivel global. Igualmente, se consideró las industrias a las que la IED está dirigida, el grado de beneficio que representa para la población y si existe la posibilidad de enfocarla hacia otros sectores estratégicos o si se recomienda encauzarla hacia aquellos que hoy en día son el principal foco de inversión.

Características clínicas y sociodemográficas de pacientes colombianos con Síndrome de Sjögren solo y asociado a otras enfermedades autoinmunes

Introducción: Dado que una de las principales comorbilidades asociadas al síndrome de Sjögren es la presencia de otra enfermedad autoinmune, el objetivo de este estudio fue investigar la frecuencia de poliautoinmunidad en pacientes con síndrome de Sjögren y evaluar sus factores asociados. Métodos: Este fue un estudio de corte transversal en el que 410 pacientes con síndrome de Sjögren (por criterios del Consenso Americano-Europeo, incluyendo biopsia positiva) fueron sistemáticamente incluidos e investigados para la presencia de otra enfermedad autoinmune. Los datos recogidos fueron evaluados mediante análisis de regresión logística y el índice de Rogers y Tanimoto para evaluar factores asociados y agrupamiento. Resultados: Hubo 134 (32.6%) de pacientes con síndrome de Sjögren y otra enfermedad autoinmune. La enfermedad tiroidea autoinmune, artritis reumatoide, lupus eritematosos sistémico y enfermedad inflamatoria intestinal fueron observados en un 21.5%, 8.3%, 7.6% y 0.7% respectivamente. Hubo 35 (8.5%) pacientes con síndrome autoinmune múltiple. El hábito de fumar, historia previa de abortos, positividad de los anticuerpos antinucleares (ANAS) y una mayor duración de la enfermedad fueron los factores de riesgo más fuertes para el desarrollo de poliautoinmunidad. Discusión: Este estudio da a conocer la alta prevalencia de poliautoinmunidad en una población bien definida de pacientes con síndrome de Sjögren, los factores asociados para el desarrollo de esta complicación y su patrón de agrupamiento. Estos resultados pueden servir para definir enfoques plausibles para estudiar los mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes.

Clonidina para el Tratamiento del Dolor Oncológico: una Revisión Sistemática de la Literatura

El dolor oncológico representa una de las principales causas de dolor crónico, siendo los opioides la primera línea de manejo, sin embargo 10% de los pacientes requieren estrategias analgésicas multimodales. La eficacia analgésica de la clonidina como coadyuvante ha sido demostrada para diversos modelos de dolor. Sin embargo no hay revisiones sistemáticas que validen su eficacia y seguridad en dolor crónico oncológico. Se realizó una revisión sistemática de la literatura a noviembre 26 de 2012, encontrando 15 trabajos (12 reportes de caso y tres ensayos clínicos controlados), n=138 pacientes. La intervención tuvo una eficacia entre 44,7 y 100%, mostrando mayor beneficio en pacientes con componente de dolor neuropático. La adición de clonidina fue bien tolerada, siendo la sedación y la disminución en tensión arterial y frecuencia cardiaca los efectos secundarios más frecuentes, con relación dosis dependiente, de resolución espontánea y en ninguno de los casos se documentó lesión secundaria en los pacientes. La vía de administración más frecuente fue neuroaxial (intratecal y peridural). La revisión sistemática no fue susceptible de metaanálisis por la heterogeneidad clínica de los estudios. Los resultados obtenidos sugieren que la adición de clonidina puede ser una opción terapeútica eficaz y segura en los pacientes con dolor crónico oncológico severo refractario a opioides a altas dosis asociado o no a infusión neuroaxial de anestésico local, en especial en presencia de componente neuropático. Sin embargo se identificó la necesidad de un mayor número de ensayos clínicos controlados aleatorios que permitan establecer conclusiones definitivas.

Variables asociadas a abuso físico y psicológico a la pareja

ResumenEl abuso físico y el abuso psicológico representan un problema de salud pública frecuente en mujeres colombianas. No obstante, pocas investigaciones exploran las variables asociadas en mujeres adultas. Objetivo: establecer variables psicosociales asociadas a abuso físico y psicológico en mujeres de Bogotá (Colombia). Materiales y métodos: se diseñó un estudio analítico transversal. Se solicitó la participación de mujeres adultas con pareja de estrato socioeconómico bajo. Se aplicaron las escalas: Apgar familiar (disfunción familiar), Escala de Rosenberg (autoestima), Cuestionario General de Salud (GHQ-12, trastornos mentales comunes) e Índice de Abuso a la Pareja (Index of Spouse Abuse, ISA-8, ISA-F e ISA-P). Mediante regresión logística se ajustaron la variables psicosociales asociadas al abuso físico y al abuso psicológico. Resultados: participaron 292 mujeres. La media para la edad fue 33,0 años (DE = 9,23). La prevalencia de baja autoestima fue del 29,1%; de disfunción familiar, del 82,5%; de trastornos mentales comunes, del 73,6%; de abuso psicológico, del 68,5% y de abuso físico, del 70,2%. Los trastornos mentales comunes (OR = 4,0; IC 95% 2,2-7,5), baja autoestima (OR = 2,4; IC 95% 1,2-4,7) y disfunción familiar (OR = 2,3; IC 95% 1,1-4,8) se asociaron a abuso psicológico; y baja autoestima (OR = 2,6; IC 95% 1,4-5,0) y trastornos mentales comunes (OR = 2,4; IC 95% 1,4-4,3) a abuso físico. Conclusiones: es alta la frecuencia de maltrato conyugal en mujeres de estrato socioeconómico bajo de Bogotá. El trastorno mental común y la baja autoestima se asocian a abuso psicológico y a abuso físico.

Nuevas perspectivas en el estudio de la relación entre la cultura corporativa y el desempeño organizacional a partir de las ciencias de la complejidad

La presenta monografía constituye una profundización y ampliación en tres temas de interés: Cultura corporativa, ciencias de la complejidad y desempeño organizacional. Partiendo de un trabajo inicial que realiza una descripción de los anteriores conceptos y sus posibles relaciones, este trabajo resulta ser la continuación y adición de nuevas perspectivas con el fin de generar mayores aportes en el mundo académico y empresarial. Comienza con la Cultura corporativa y la identificación de sus componentes visibles, conjuntamente con una reflexión sobre este concepto como factor para la transformación y la aceptación del cambio en las organizaciones. Luego, retoma conceptos importantes en las Ciencias de la Complejidad y la teoría de sistemas como lo son los agentes, atractores, la no-linealidad y la auto-organización. Además se hace una revisión de los antecedentes y medidas actuales del desempeño organizacional, configurando al Alfa de Jensen como posible candidato para medir el impacto de la cultura corporativa manteniendo lo principios de las Ciencias de la complejidad.