A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Impacto del rol de la British American Tobacco Colombia sobre el bienestar colectivo

El presente documento ofrece un estudio del Proyecto de Tabaco Orgánico, el cual busca mejorar las condiciones de vida de un grupo particular de personas, por medio de un modelo de negocio sustentable y replicable, con unas características únicas, ya que el cultivo de tabaco orgánico es un proyecto pionero en el mundo entero. Para el desarrollo de este trabajo, se uso la metodología sugerida por docentes de la Universidad del Rosario (François Contreras, Juan Bernardo Gaitán y Carlos Méndez) quienes proponen hacer un estudio de caso que permita evidenciar el impacto que tiene la British American Tobacco Colombia en una determinada población con su modelo de gestión que involucra los siguientes componentes: Responsabilidad Social Empresarial, Negocios inclusivos, modelo de negocio sustentable y replicable, retos administrativos, logísticos y de liderazgo. Sin embargo, al ser un proyecto que no ha culminado, se hace necesario compararlo con el modelo más exitoso cercano conocido en Colombia, que se llama Lo Social Paga, realizado por la empresa Indupalma Ltda. Lo cual nos permitirá construir prospecciones y generar conclusiones sobre el buen desarrollo del Proyecto y su futuro.

PPP, UIP and Fisher parity: speculation or rational expectations? Evidence for four Latin American countries

This work aims to test the equilibrium relations of two international macroeconomics models for Colombia, Chile, Mexico and Brazil. The first model is the rational expectation hypothesis (REH) where three key relations will be tested: Purchasing Power Parity (PPP), Uncovered Interest Rate Parity (UIP) and the Fisher Parity condition. The second model follows the line of though of Imperfect Knowledge Economics (IKE) where two equilibrium relations will be tested. According to IKE, even under the assumption that agents are rational, the presence of speculative behavior in financial markets helps explain the long swings often observed in the behavior of exchange rates. The results support the view that the predictions of the IKE model hold for Colombia, while those of the REH hold for both Brazil and Mexico. Mixed findings are obtained for Chile.

Cardiovascular disease in latin american patients with systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study and a systematic review

Objective. This study was performed to determine the prevalence of and associated risk factors for cardiovascular disease (CVD) in Latin American (LA) patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Methods. First, a cross-sectional analytical study was conducted in 310 Colombian patients with SLE in whom CVD was assessed. Associated factors were examined by multivariate regression analyses. Second, a systematic review of the literature on CVD in SLE in LA was performed. Results. There were 133 (36.5%) Colombian SLE patients with CVD. Dyslipidemia, smoking, coffee consumption, and pleural effusion were positively associated with CVD. An independent effect of coffee consumption and cigarette on CVD was found regardless of gender and duration of disease. In the systematic review, 60 articles fulfilling the eligibility criteria were included. A wide range of CVD prevalence was found (4%–79.5%). Several studies reported ancestry, genetic factors, and polyautoimmunity as novel risk factors for such a condition.Conclusions. A high rate of CVD is observed in LA patients with SLE. Awareness of the observed risk factors should encourage preventive population strategies for CVD in patients with SLE aimed at facilitating the suppression of cigarette smoking and coffee consumption as well as at the tight control of dyslipidemia and other modifiable risk factors.

‘Boots for my Sancho’: structural vulnerability among Latin American day labourers in Berkeley, California

This paper addresses the structural vulnerability of Latin American undocumented day labourers in Northern California, as it is expressed in conversations on street corners where they wait for work. The intimate aspects of migrant experience become exemplified in jokes about the Sancho – a hypothetical character who has moved in on a day labourer's family and who enjoys the money he sends home. Joking turns to more serious topics of nostalgia and tensions with family far away, elements that come together with the fears and threats of labour on the corner and affect the way day labourers see themselves. Sexuality is rearticulated in the absence of women and masculinity becomes enmeshed in the contingencies of unregulated work and long-term separation from the people the men support. Together, these elements result in the articulation of threat to the immigrant body itself, which is exemplified by anxieties over homosexual propositions on the corner. Cet article aborde la vulnérabilité structurelle des travailleurs journaliers latino-américains sans papiers dans le Nord de la Californie, telle qu'ils l'expriment dans leurs conversations en attendant du travail aux coins des rues. Les aspects intimes de l'expérience de la migration sont exemplifiés à travers des blagues sur le Sancho – un personnage hypothétique qui, au pays natal, s'est installé dans la famille d'un journalier pour profiter de l'argent qu'elle reçoit de ce dernier. Les blagues deviennent alors des sujets de conversation plus sérieux, sur un fond de nostalgie et de tensions qui résulte de l'éloignement vis-à-vis de la famille – des éléments qui accompagnent les peurs et les menaces liées aux embauches des coins de rue et ont un impact sur la manière dont les journaliers se perçoivent. La sexualité est articulée par rapport à l'absence des femmes et la virilité s'empêtre dans les contingences du travail illégal et de la séparation sur le long terme d'avec les êtres que ces hommes soutiennent financièrement. Ensemble, tous ces éléments ont pour résultat une articulation de la menace vis-à-vis du corps de l'immigré lui-même, qui est exemplifiée par les angoisses dues aux propositions d'homosexuels aux coins des rues.

The Right to Water in the Case-Law of the Inter-American Court of Human Rights

The human right to water is nowadays more broadly recognised, mainly due to the essential societal function that this resource plays; likewise, because of the present water scarcity is generating conflicts between its different uses. Thus, this right aims at protecting human beings by guaranteeing access to clean water that is essential to satisfy vital human needs. Similarly, access to clean water is an important element to guarantee other rights including the right to life and health. The recognition of the right to water is mainly achieved in two ways: as a new and independent right and as a subordinate or derivative right. Concerning the latter, the right to water can emanate from civil and political rights, such as the right to life; or can be derived from economic, social and cultural rights, including the right to health, the right to an adequate standard of living, and the right to housing. This contribution explores the position of the Inter-American Court of Human Rights regarding the right to water, and analyses whether the Court has recognised the right to water and, if so, in which manner.

Friendly Settlements in the Framework of the Inter- American Human Rights System

The Inter-American system for the protection of human rights provides that disputesbetween States and victims of human rights violations or their representatives can beresolved through a friendly settlement. In this arrangement, conducted before the regionalorgans of protection of human rights, the State accepts its international responsibility,commits itself to investigate and judge the responsible and makes commitmentson compensation to the offended, the victims, on his part, renounce to take the caseto the Inter-American Court of Human Rights, and the Inter-American Commissionmonitors the legal consistency of the agreement and holds the role of independentobserver. What are these agreements, what possibilities and limitations provide to theopposing parties and, above all, what kind of reparation offer to victims of humanrights violations are issues to resolve in this article.

Students’ movement and participation in Latin-American psychology: historical and future perspectives

The historiographical paper presented is about the students’ activism and participation in the Latin American psychology. This aims are: 1) to provide a brief historic overview of the Latin American psychology; 2) to review on the students’ participation in the Latin American psychology; 3) to raise students’ future perspectives for the Latin American psychology. It is recognized that there is an extensive past of Latin American psychology and an emerging historiographical work that re fl ects that past.However, there are several historiographical gaps not covered yet by the investigations in the region. In this context, this paper wants to contribute to the study of the students’ activism and participation in the Latin American psychology construction. The historical perspective is supported by the renewed historiographical conception called instant history” which focuses on ancient and recent history at the same time. Indirect sources were used: articles, monographs and compiled editions.

Behavioral neurosciences in Latin-American psychology journals

Behavioral neurosciences have evolved from other disciplines such as psychology, psychiatry and neurology, becoming a prominent area within general neuroscience. In mainstream psychology, neurosciences currently have an important role. In this paper we documented articles published in four Latin-American psychology journals and we classified these papers as empirical or theoretical. We analyzed the main topics covered in the behavioral neurosciences. Most of reported research used humans and rats as study subjects, although other species have also been used as models. Data suggest behavioral neurosciences currently play a growing and prominent role in Latin American psychology.

The avatars of housing in Latin American urban and regional research (1990-2012)

The review of the terms used as keywords in three journals (published in Mexico and Chile) and the Brazilian meetings of regional and urban research are used to analyze the trends in housing research. Their dynamics are interpreted in the light of the general changes identified for urban and regional  research, synthesized by other authors as the emergence of new research topics and agents of urban change (civil society, participation, environment, gender) and the process of globalization (in its facets  of productive restructuration, job flexibility, social exclusion) as a general framework of analysis. It is found that the central themes of research in housing relate primarily to government action in  housing. New concerns, such as citizen participation, the environment or gender are linked to these actions as normative elements to the evaluation of programs or policies, but not as autonomous fields of study of the housing.In addition to this central concern, a significant growth of academic  production and  ome indication of the internationalization of research are mentioned

Análisis de la producción escrita en revistas internacionales especializadas en terapia ocupacional (American Journal of Occupational Therapy – Canadian Journal of Occupational Therapy) sobre el concepto de desempeño ocupacional en el periodo comprendido entre 1996 – 2006

En todas las etapas de la vida, las personas se encuentran influenciadas por el ambiente, el cual es un facilitador o inhibidor para el desarrollo de sus actividades, permitiéndole elegir qué ocupaciones desea desempeñar de acuerdo a sus intereses y habilidades. Es por ello que el presente trabajo sustenta el objeto de estudio por medio de la revisión, análisis y reflexión de textos especializados en terapia ocupacional en el periodo comprendido entre 1996 – 2006, en las revistas Canadiense y Americana de Terapia Ocupacional, encontradas en la Biblioteca Ciencias de la Salud de la Universidad del Rosario.

Dynamic conditional correlation in Latin-American asset markets

In this paper we reviewed the models of volatility for a group of five Latin American countries, mainly motivated by the recent periods of financial turbulence. Our results based on high frequency data suggest that Dynamic multivariate models are more powerful to study the volatilities of asset returns than Constant Conditional Correlation models. For the group of countries included, we identified that domestic volatilities of asset markets have been increasing; but the co-volatility of the region is still moderate.

International propagation of shocks: an evaluation of contagion effects for some Latin American countries

In this paper we analyze the spread of shocks across assets markets in eight Latin American countries. First, we measure the extent of markets reactions with the Principal Components Analysis. And second, we investigate the volatility of assets markets based in ARCH-GARCH models in function of the principal components retained in the first stage. Our results do not support the existence of financial contagion, but of interdependence in most of the cases and a slight increase in the sensibility of markets to recent shocks.

Stock return comovements and integration within the Latin American integrated market

Financial integration has been pursued aggressively across the globe in the last fifty years; however, there is no conclusive evidence on the diversification gains (or losses) of such efforts. These gains (or losses) are related to the degree of comovements and synchronization among increasingly integrated global markets. We quantify the degree of comovements within the integrated Latin American market (MILA). We use dynamic correlation models to quantify comovements across securities as well as a direct integration measure. Our results show an increase in comovements when we look at the country indexes, however, the increase in the trend of correlation is previous to the institutional efforts to establish an integrated market in the region. On the other hand, when we look at sector indexes and an integration measure, we find a decreased in comovements among a representative sample of securities form the integrated market.

Factores asociados a infección de fracturas abiertas de extremidades por accidentes de tránsito. Bogotá, 2012-2013

Los traumatismos por accidentes de tránsito, constituyen un problema de salud pública, a nivel mundial. Las lesiones más frecuentes son las fracturas de extremidades (84.3%). Las fracturas tienen un elevado riesgo de presentar infecciones, secuelas e incapacidades permanentes. Objetivo : Determinar si los factores asociados con la patología (lugar de fractura, clasificación de fractura, comorbilidades del paciente) y/o los factores relacionados con la atención médica (uso de profilaxis antibiótica diferente al protocolo institucional, tiempo prolongado para remisión, demoras en manejo quirúrgico) se asocian a mayor probabilidad de presentar infección de fracturas abiertas, en población mayor a 15 años, atendidos por accidente de tránsito, en una clínica de Bogotá de tercer nivel especializada en atención de SOAT, durante el período Octubre de 2012 a Octubre de 2013. Metodología: Estudio de casos y controles no apareado, relación 1:3, conformado por 43 casos (fracturas abiertas infectadas) y 129 controles (fracturas abiertas no infectadas). Resultados: La edad media de los casos fue de 39.42 +/- 16.82 años (med=36 años) y la edad media de los controles fue de 33.15 +/- 11.78 años (med=30 años). El 83.7% de los casos y el 78.3% de los controles corresponden al sexo masculino. Predominaron los accidentes en motocicleta en el 81.4% de los casos y el 86% de los controles. En el análisis bivariado se encuentra que la edad mayor a 50 años (p=0.042), una clasificación de la fractura grado IIIB o IIIC (p=0.02), cumplimiento del protocolo antibiótico institucional según el grado de fractura (p=0.014) y un tiempo mayor a 24 horas desde el momento del accidente al centro especializado en trauma (p=0.035) se asociaron significativamente con infección de la fractura abierta. En el análisis multivariado se encuentra únicamente que la clasificación de la fractura grado IIIB o IIIC se asocia con infección de la fractura OR 2.6 IC95% (1.187 – 5.781) (p=0.017). La duración de hospitalización fue mayor en los casos (32.37+/- 22.92 días, med=26 días) que en los controles (8.81 +/- 7.52 días, med=6 días) (p<0.001). El promedio de lavados quirúrgicos fue mayor en los casos (4.85±4.1, med=4.0) que en el grupo control (1.94±1.26, med=2) (p<0.001). Conclusiones: La infección posterior a una fractura abierta, implica costos elevados de atención con hospitalizaciones prolongadas y mayor frecuencia de intervenciones quirúrgicas como se evidencia en el presente estudio. Se debe fortalecer el sistema de remisión y contra remisión para acortar los tiempos de inicio de manejo especializado de los pacientes con fracturas abiertas. Se debe incentivar dentro de las instituciones, el cumplimiento de protocolos de profilaxis antibiótica según el grado de la fractura para disminuir el riesgo de complicación infecciosa.