A "Trojan horse" strategy to reverse drug-resistance in brain tumors

Los gliomas malignos representan una de las formas más agresivas de los tumores del sistema nervioso central (SNC). De acuerdo con la clasificación de los tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud (OMS), los astrocitomas han sido categorizados en cuatro grados, determinados por la patología subyacente. Es así como los gliomas malignos (o de alto grado) incluyen el glioma anaplásico (grado III) así como el glioblastoma multiforme (GBM, grado IV),estos últimos los más agresivos con el peor pronóstico (1). El manejo terapéutico de los tumores del SNC se basa en la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, dependiendo de las características del tumor, el estadio clínico y la edad (2),(3), sin embargo ninguno de los tratamientos estándar es completamente seguro y compatible con una calidad de vida aceptable (3), (4). En general, la quimioterapia es la primera opción en los tumores diseminados, como el glioblastoma invasivo y el meduloblastoma de alto riesgo o con metástasis múltiple, pero el pronóstico en estos pacientes es muy pobre (2),(3). Solamente nuevas terapias dirigidas (2) como las terapias anti-angiogénicas (4); o terapias génicas muestran un beneficio real en grupos limitados de pacientes con defectos moleculares específicos conocidos (4). De este modo, se hace necesario el desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para atacar los tumores cerebrales. Frente a las terapias los gliomas malignos son con frecuencia quimioresistentes, y esta resistencia parece depender de al menos dos mecanismos: en primer lugar, la pobre penetración de muchas drogas anticáncer a través de la barrera hematoencefálica (BBB: Blood Brain Barrier), la barrera del fluido sangre-cerebroespinal (BCSFB: Blood-cerebrospinal fluid barrier) y la barrera sangre-tumor (BTB: blood-tumor barrier). Dicha resistencia se debe a la interacción de la droga con varios transportadores o bombas de eflujo de droga ABC (ABC: ATP-binding cassette) que se sobre expresan en las células endoteliales o epiteliales de estas barreras. En segundo lugar, estos transportadores de eflujo de drogas ABC propios de las células tumorales confieren un fenotipo conocido como resistencia a multidrogas (MDR: multidrug resistance), el cual es característico de varios tumores sólidos. Este fenotipo también está presente en los tumores del SNC y su papel en gliomas es objeto de investigación (5). Por consiguiente el suministro de medicamentos a través de la BBB es uno de los problemas vitales en los tratamientos de terapia dirigida. Estudios recientes han demostrado que algunas moléculas pequeñas utilizadas en estas terapias son sustratos de la glicoproteína P (Pgp: P-gycoprotein), así como también de otras bombas de eflujo como las proteínas relacionadas con la resistencia a multidrogas (MRPs: multidrug resistance-related proteins (MRPs) o la proteína relacionada con cáncer de seno (BCRP: breast-cancer resistance related protein)) que no permiten que las drogas de este tipo alcancen el tumor (1). Un sustrato de Pgp y BCRP es la DOXOrubicina (DOXO), un fármaco utilizado en la terapia anti cáncer, el cual es muy eficaz para atacar las células del tumor cerebral in vitro, pero con un uso clínico limitado por la poca entrega a través de la barrera hematoencefálica (BBB) y por la resistencia propia de los tumores. Por otra parte las células de BBB y las células del tumor cerebral tienen también proteínas superficiales, como el receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDLR), que podría utilizarse como blanco terapéutico en BBB y tumores cerebrales. Es asi como la importancia de este estudio se basa en la generación de estrategias terapéuticas que promuevan el paso de las drogas a través de la barrera hematoencefalica y tumoral, y a su vez, se reconozcan mecanismos celulares que induzcan el incremento en la expresión de los transportadores ABC, de manera que puedan ser utilizados como blancos terapéuticos.Este estudio demostró que el uso de una nueva estrategia basada en el “Caballo de Troya”, donde se combina la droga DOXOrubicina, la cual es introducida dentro de un liposoma, salvaguarda la droga de manera que se evita su reconocimiento por parte de los transportadores ABC tanto de la BBB como de las células del tumor. La construcción del liposoma permitió utilizar el receptor LDLR de las células asegurando la entrada a través de la BBB y hacia las células tumorales a través de un proceso de endocitosis. Este mecanismo fue asociado al uso de estatinas o drogas anticolesterol las cuales favorecieron la expresión de LDLR y disminuyeron la actividad de los transportadores ABC por nitración de los mismos, incrementando la eficiencia de nuestro Caballo de Troya. Por consiguiente demostramos que el uso de una nueva estrategia o formulación denominada ApolipoDOXO más el uso de estatinas favorece la administración de fármacos a través de la BBB, venciendo la resistencia del tumor y reduciendo los efectos colaterales dosis dependiente de la DOXOrubicina. Además esta estrategia del "Caballo de Troya", es un nuevo enfoque terapéutico que puede ser considerado como una nueva estrategia para aumentar la eficacia de diferentes fármacos en varios tumores cerebrales y garantiza una alta eficiencia incluso en un medio hipóxico,característico de las células cancerosas, donde la expresión del transportador Pgp se vió aumentada. Teniendo en cuenta la relación entre algunas vías de señalización reconocidas como moduladores de la actividad de Pgp, este estudio presenta no solo la estrategia del Caballo de Troya, sino también otra propuesta terapéutica relacionada con el uso de Temozolomide más DOXOrubicina. Esta estrategia demostró que el temozolomide logra penetrar la BBB por que interviene en la via de señalización de la Wnt/GSK3/β-catenina, la cual modula la expresión del transportador Pgp. Se demostró que el TMZ disminuye la proteína y el mRNA de Wnt3 permitiendo plantear la hipótesis de que la droga al disminuir la transcripción del gen Wnt3 en células de BBB, incrementa la activación de la vía fosforilando la β-catenina y conduciendo a disminuir la β-catenina nuclear y por tanto su unión al promotor del gen mdr1. Con base en los resultados este estudio permitió el reconocimiento de tres mecanismos básicos relacionados con la expresión de los transportadores ABC y asociados a las estrategias empleadas: el primero fue el uso de las estatinas, el cual condujo a la nitración de los transportadores disminuyendo su actividad por la via del factor de transcripción NFκB; el segundo a partir del uso del temozolomide, el cual metila el gen de Wnt3 reduciendo la actividad de la via de señalización de la la β-catenina, disminuyendo la expresión del transportador Pgp. El tercero consistió en la determinación de la relación entre el eje RhoA/RhoA quinasa como un modulador de la via (no canónica) GSK3/β-catenina. Se demostró que la proteína quinasa RhoA promovió la activación de la proteína PTB1, la cual al fosforilar a GSK3 indujo la fosforilación de la β-catenina, lo cual dio lugar a su destrucción por el proteosoma, evitando su unión al promotor del gen mdr1 y por tanto reduciendo su expresión. En conclusión las estrategias propuestas en este trabajo incrementaron la citotoxicidad de las células tumorales al aumentar la permeabilidad no solo de la barrera hematoencefálica, sino también de la propia barrera tumoral. Igualmente, la estrategia del “Caballo de Troya” podría ser útil para la terapia de otras enfermedades asociadas al sistema nervioso central. Por otra parte estos estudios indican que el reconocimiento de mecanismos asociados a la expresión de los transportadores ABC podría constituir una herramienta clave en el desarrollo de nuevas terapias anticáncer.

Perdurabilidad de las empresas extranjeras en Colombia caso: Cencosud

La llegada al país del grupo chileno CENCOUSUD -uno de los retailers más prestigiosos de América Latina- se dio en el año 2007 con la inauguración de la primera tienda EASY, enfocada en el mejoramiento del hogar y construcción. Cinco años después, el grupo vuelve al país por medio de la adquisición de la cadena de supermercados Carrefour y el establecimiento de sus marcas JUMBO y METRO, continuando así con un exitoso proceso de internacionalización, que inició en Argentina y siguió en Brasil y Perú, y revelando una estrategia que resulta interesante analizar, pues CENCOSUD se perfila como una compañía “saludable” y perdurable en el incipiente mercado colombiano.

La participación de las compañías militares y de seguridad privada en el conflicto colombiano

El presente proyecto de investigación describe y analiza el surgimiento de las Compañías Militares y de Seguridad Privadas (CMSP) como fenómeno transnacional y como actor del sistema internacional, además analiza la participación que han tenido en el escenario colombiano, muestra la relación y los puntos de contacto con diferentes actores inmersos en el conflicto armado (1988 - 2012). En primer lugar, expone el contacto con el paramilitarismo, posteriormente, detalla la relación de las CSMP con el Estado colombiano y revela la contratación por parte de empresas multinacionales con mercenarios. También, refleja las consecuencias y los efectos de la participación de las CMSP en la guerra, en la sociedad y en la capacidad institucional y coercitiva del Estado colombiano, para dejar a consideración si es necesario que firmas mercenarias incidan en el conflicto colombiano conociendo las ventajas y desventajas de su participación. Palabras Claves: Compañías Militares y de Seguridad Privadas, privatización de la seguridad, mercenarismo, conflicto armado colombiano, Nuevas Guerras.

La transformación del sistema de partidos políticos en Turquía entre 2001 y 2014

El propósito de esta investigación es analizar los cambios que trajo consigo la llegada del Partido de la Justicia y Desarrollo al poder (AKP), en Turquía. Este partido se presentó como conservador moderado y democrático y esto le permitió llegar al poder y mantenerlo desde 2001 hasta la actualidad, pues recibió el apoyo de diversos grupos políticos. La noción general que dio el AKP a la opinión pública era que un partido conservador estaba iniciando un proceso democrático real en Turquía. Sin embargo, el líder del AKP y sus seguidores viraron, desde el 2007, hacia el islamismo. Usando la teoría del clivaje social, propuesta Stein Rokkan y Seymour Lipset, se intenta demostrar que los cambios realizados por el AKP fueron una estrategia para blindarse en el poder, pero el sistema de partidos mantuvo la lógica de los clivajes tradicionales y el clivaje islamismo-kemalismo se consolidó como el principal.

Influencia de la estrategia de guerra jurídica de las FARC-EP en la autonomía del sistema judicial colombiano

La presente investigación tiene como objeto analizar la influencia de la estrategia de guerra jurídica de las Farc en la autonomía del sistema judicial colombiano. Así mismo, se busca desarrollar un análisis de la VIII Conferencia Nacional Guerrillera de las Farc, con el fin de dar cuenta de la evolución de sus planes estratégicos, que han llevado a la inserción en nuevos teatros de operaciones. Lo anterior irá enfocado en la importancia que tiene para la guerrilla de las Farc el paso de la guerra de guerrillas a la guerra asimétrica; y en ésta última será posible encontrar el sustento teórico necesario para realizar el presente estudio. Por último, se pretende resaltar que la evolución del plan ha conllevado a una inseguridad jurídica perjudicial para los principales fines del Estado, causando con esto un debilitamiento de las instituciones.

Estudios sobre garantías reales y personales. En homenaje a Manuel Somarriva Undurraga

Con motivo del reciente cumplimiento del centésimo aniversario del natalicio del prestigioso jurista y profesor chileno Don Manuel Somarriva Undurraga, el Departamento de Derecho privado de la Facultad de Derecho de la Universidad de Chile y la facultad de jurisprudencia del Colegio Mayor de Nuestra Señora del Rosario de Colombia, proyectan la publicación de la obra colectiva , que reúne artículos inéditos en Chile y Colombia y traducciones de estudios comparados relativos a las garantías. El profesor Manuel Somarriva, ilustre académico de la Facultad de Derecho de la Universidad de Chile, dedicó una parte importante de sus actividades de investigación al estudio de las garantías. En 1940 dictó en la Universidad de Chile la cátedra de Derecho Civil Comparado y Profundizado, sobre el tema de las cauciones. Así como ocurrió con otras célebres obras del derecho chileno, esa cátedra dio origen a una investigación del profesor Manuel Somarriva que finalizó con la redacción del conocido (Santiago, Editorial Nacimiento, 1943). La obra del profesor Somarriva trascendió las fronteras chilenas y desplegó su influencia en diversos países de Latinoamérica.

Historia que no cesa. La independencia de Colombia. 1780-1830

La historia de la Independencia no cesa de escribirse. Su escritura se inició en el momento mismo de los acontecimientos. El Diario Político de Santafé de Bogotá, creado apenas unos días después del 20 de julio de 1810, se ocupó, casi exclusivamente, de contar y, por supuesto, de justificar el levantamiento de los criollos y la creación de la nueva Junta de Gobierno. Y aún más importante, en el temprano año 1825, el político e intelectual José Manuel Restrepo dio a conocer su Historia de la Revolución de Colombia, obra ambiciosa y sorprendente sobre el curso de los aconteceres que habían fracturado el imperio español y dado origen a las nuevas repúblicas. Obviamente, hoy la historia de la Independencia es algo mucho más complejo que un minucioso relato de las confrontaciones militares entre patriotas y realistas.

Catholic worker movement: un análisis desde la acción política no violenta y la lógica transnacional de los movimientos sociales

El Catholic Worker Movement se ha caracterizado por enmarcarse en las dinámicas de movilización social y acción política no violenta, que respondían, desde su creación en 1933, a un conjunto de problemáticas sociales y económicas sobre las cuales la sociedad civil se interesó y dio inicio a su actividad en escenarios de la política doméstica de Estados Unidos. Pese a ser un movimiento que surgió en un contexto nacional con fundamentación religiosa, el CWM alcanzó el desarrollo de lógicas transnacionales que contribuyeron a la defensa de su causa y a la reivindicación de valores y principios que motivarían posteriormente a la búsqueda de recursos para reforzar su lucha. Así, el proceso de evolución del movimiento tomó dirección en torno a fenómenos como la difusión, la adquisición de repertorios de acción colectiva correspondientes a la no violencia, y al aprovechamiento de factores exógenos y endógenos representados en distintas formas de oportunidad política y capacidad organizativa.

Geografía, café y prosperidad en los andes occidentales de Colombia

Compuesta por los departamentos de Antioquia, Caldas, Quindío, Risaralda y Valle del Cauca, los Andes Occidentales ha sido por mucho años una de las regiones más prósperas de Colombia. Esta prosperidad se ha traducido en condiciones de vida e infraestructura superiores a las del resto del país. El éxito y bienestar que presentan hoy en día los Andes Occidentales están estrechamente ligados a la concentración de la producción de café, que se dio allí durante gran parte del siglo XX. El arraigo del café en la región no sólo se dio debido a que la geografía ofrecía las condiciones ideales para el cultivo, sino también a las instituciones cafeteras creadas para organizar la industria del café. A pesar de esta prosperidad, el constante descenso del precio internacional del café después del rompimiento del pacto de cuotas de producción en 1989, sumado al estancamiento de la industria manufacturera en algunos departamentos de la región, han afectado las economías departamentales menos diversificadas. Es así como la región de los Andes Occidentales Colombianos presenta las tasas de desempleo más altas del país, tasas que se han visto afectadas aún más con la crisis financiera internacional a través del menor flujo de remesas que los trabajadores oriundos de la región, y residentes en el exterior envían a sus familias.

De la educación al trabajo: las pasantías laborales como un momento de la transición educativo-laboral

Esta investigación buscó indagar sobre la pasantía como un momento particular de la transición educativo-laboral de un individuo; para ello, planteé la pasantía como un momento intermedio en el que el estudiante vive cambios estructurales de la etapa laboral, aún en la etapa educativa. El análisis se centra en el proceso vivido por estudiantes universitarios durante su pasantía laboral en un escenario de trabajo real en diálogo con su formación profesional. Los resultados de esta investigación están orientados a responder a la pregunta ¿Cómo viven los estudiantes universitarios de un programa de sociología la transición educativo-laboral por medio de las pasantías laborales, en relación con su contexto y con el de la pasantía? El análisis se sustenta en una reflexión de carácter etnográfico que tuvo como punto de partida mí experiencia como pasante, narrada en un diario de campo y su contraste con seis casos de estudiantes de sociología de la Universidad del Rosario que pasaron por dicha experiencia; la aproximación a estos casos se dio a través de una serie de entrevistas a profundidad. Así mismo, desarrollé observaciones participantes en los Seminarios de seguimiento de las pasantías del programa de Sociología en la Universidad del Rosario, lo que me permitió elegir los casos que hicieron parte de la investigación. Por otro lado, elaboré un contexto de la profesión en Colombia desde 1959 con énfasis en la implementación de las pasantías a través de una revisión de archivo, acompañada de entrevistas a coordinadores de pasantía de diferentes universidades de Bogotá para conocer el momento actual de las pasantías; lo anterior, con el fin de dar un contexto más amplio de éste momento particular de la transición educativo-laboral.

Santa Bárbara, el barrio que no soportó las tempestades: el olvido y la demolición del patrimonio arquitectónico en la construcción del relato histórico de Bogotá entre 1980 y 1983

Esta investigación analiza la construcción del límite sur de la zona patrimonial de Bogotá de los años 80, a partir de dos procesos simultáneos: la demolición de un sector del barrio Santa Bárbara y la patrimonialización de La Candelaria. A pesar de que estos dos sectores de la ciudad hicieron parte de la ciudad antigua y compartieron un origen común, solo La Candelaria logró hacer parte de la zona considerada de valor histórico. Por lo tanto, este proyecto de grado se interesa, principalmente, por conocer por qué el barrio Santa Bárbara fue excluido del relato histórico de la ciudad, a partir del estudio de la discusión sobre su valor histórico que dio paso al uso público del pasado y a una “lucha por la memoria”, en palabras de Elizabeth Jelin.