Síntesi i Reactivitat de nous Macrocicles Nitrogenats Poliinsaturats

En aquesta tesi s'han sintetitzat macrocicles nitrogenats poliinsaturats de diferents mides i s'ha estudiat la seva reactivitat. S'han preparat macrocicles de quinze i setze baules triacetilènics i de quinze baules contenint dos triples i un doble enllaç a l'estructura. S'ha estudiat la ciclotrimerització [2+2+2] d'aquests macrocicles catalitzada per metalls de transició en dissolvents orgànics convencionals o en sals foses. S'han sintetitzat complexos de rodi contenint un lligand carbènic N-heterocíclic per tal d'utilitzar-los com a catalitzadors alternatius al complex de Wilkinson en les reaccions de ciclotrimerització dels macrocicles poliinsaturats i d'altres anàlegs oberts. Els complexos carbènics sintetitzats han presentat una eficiència lleugerament superior a la del catalitzador de Wilkinson. També s'ha iniciat un estudi mecanístic de la cicloisomerització d'aquests macrocicles induïda tèrmicament. Finalment, s'han preparat macrocicles de catorze i dinou baules contenint un nucli endiínic a més d'altres insaturacions i s'ha estudiat la corresponent ciclació de Bergman en estat sòlid.

Síntesi, caracterització i avaluació com a catalitzadors de nous complexos quirals de platí

The oxidative addition proved to be a useful method to prepare platinum (II) hydridotiolate by reaction of tetrakis(triphenylphosphine)platinum(0) with aminothiolate and phosphinothiolate ligands like cysteamine, cysteine ethyl and methyl Esther, 2-(diphenylphosphino)ethanetiol and 2-(diphenylphosphino)propanetiol. The complexes are square-planar and the aminothiolate or phosphinothiolate ligands are chelated to platinum (II). The hydrido ligand is trans to the sulfur and the other coordination position is occuped by a triphenylphosphine ligand. The complexes are mononuclear and they show low symmetry. The only symmetry element, the plan is broke if the ligand is branched, obtaining asymmetric complexes C1. If the ligand has electronic or esteric impediments the reaction doesn't run and the starting products are recovered. This was observed with N,N-dimethylcysteamine and penicylamine methyl esther ligands. In the special case of orthoaminotiophenol the hydridotiolate was obtained but the ligand was not chelated. The aminothiolate complexes don't show solution equilibrium. Otherwise, the complexe with 2-(diphenylphosphino)ethanetiol show an isomerisation equilibrium which forms cis isomer as a minor component. The complexe with 2-(diphenylphosphino)-propanetiol shows a conformational equilibrium between chair and twist forms. The complexes have been tested as catalyst precursors in hydroformylation and hydrosilylation reactions. The hydroformylation reaction runs only in presence of SnCl2 as cocatalyst. Catalytic activity depends on the presence of triphenylphosphine and, with less magnitude, CO and H2 pressure. We also studied the enantioselectivity using a chiral complexe. In the hydrosililation reaction, catalysts run with good results (<90%) using triethylsilane as silicon hydride. Dehydrogenative addition product has been also found in this reaction.

Síntesi, caracterització química i estudi de l'activitat biològica de nous complexos de Pt(II) amb lligands de tipus diaminocarboxílic i els respectius ésters i derivats peptídics

El cisplatí, PtCl2(NH3)2, ha estat una de les drogues més utilitzades en la quimioteràpia del càncer des del descobriment de la seva activitat. Però degut a la seva alta toxicitat i greus efectes secundaris, s'han sintetitzat nous compostos amb la finalitat de reduir aquests inconvenients. En aquest sentit, el treball desenvolupat en aquesta tesi doctoral ha estat la síntesi i caracterització de tretze complexos de Pt(II) amb la finalitat d'estudiar llur activitat antitumoral. Aquests complexos presenten unes característiques estructurals comunes: geometria cis, dos lligands làbils de tipus clorur i un lligand diaminoquelatant derivat dels àcids d,l-2,3-diaminopropiònic (Hdap) i d,l-2,4-diaminobutíric (Hdab). S'han dissenyat unes estratègies sintètiques a partir de les quals els lligands han estat funcionalitzats amb diferents grups de tipus éster, aminoàcid i peptídic: Etdap·2HCl, Etdab·2HCl, [(dap-Metala)·2CF3COOH], [(dab-Metala)·2CF3COOH], [(dap-phe)·2CF3COOH], [(dab-phe)·2CF3COOH], [(dap-Mettrp)·2CF3COOH], [(dab-Mettrp)·2CF3COOH], [(dap-ASTTTNYT-NH2)·2CF3COOH], essent Metala= éster metílic de L-alanina, phe= L-fenilalanina, Mettrp= éster metílic del L-triptofà. Aquests lligands diaminoquelatants s'han utilitzat per sintetitzar els corresponents complexos de Pt(II): PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab), PtCl2(Etdap), PtCl2(Etdab), PtCl2(dap-Metala), PtCl2(dab-Metala), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-phe), PtCl2(dab-phe), PtCl2(dap-Mettrp), PtCl2(dab-Mettrp), PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2). A través de diferents tècniques i assaigs biològics (dicroisme circular, electroforesi en gel d'agarosa, microscopia de forces atòmiques, citometria de flux, assaigs de proliferació cel·lular) s'ha pogut demostrar l'activitat antitumoral d'aquests compostos. A través de la tècnica de dicroisme circular (DC) s'ha pogut demostrar que els lligands lliures no interaccionen covalentment amb el DNA de Calf Thymus i no modifiquen l'estructura secundària de la doble hèlix. En canvi, els respectius complexos han demostrat tenir capacitat per interaccionar amb el DNA i modificar la seva estructura secundària. Els complexos PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab) i PtCl2(dab-phe) mostren un comportament similar al cisplatí, generant adductes cis-bifuncionals que distorcionen la doble hèlix de forma no desnaturalitzant amb obertura de la doble cadena. Els complexos PtCl2(Etdap), PtCl2(Etdab), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-Metala), PtCl2(dab-Metala), PtCl2(dap-phe), PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2) quan interaccionen amb el DNA generen un canvi en la conformació del DNA de la forma B a la forma C, produint-se un augment de la curvatura de l'hèlix per rotació de les bases nitrogenades. En aquests estudis s'ha comprovat que l'estructura del complex influeix en l'efecte generat sobre l'estructura secundària de l'àcid nucleic. En primer lloc, existeix una diferència en el comportament en funció del tamany del lligand diaminoquelatant, de manera que els complexos amb el lligand (dab) provoquen un efecte més remarcable. També s'observa aquest canvi de comportament al passar dels complexos que tenen el grup funcional esterificat als que el tenen protonat. D'aquesta manera, s'observa un major efecte sobre l'estructura secundària del DNA en aquells complexos que tenen el lligand diaminoquelatant de tres metilens (dab) i amb el grup carboxilat terminal protonat. Per tal de modelitzar la interacció d'aquests complexos amb el DNA, s'ha estudiat la interacció d'aquests compostos de Pt(II) amb 5'-GMP a través de RMN-1H, observant la variació dels senyals corresponents al H8 de 5'-GMP. Així s'ha pogut demostrar que aquests compostos interaccionen amb la 5'-GMP a través d'un enllaç covalent Pt-N7, de la mateixa manera a com interacciona el cisplatí. A través d'electroforesi en gel d'agarosa i microscopia de forces atòmiques (AFM) s'ha pogut determinar l'efecte que generen els lligands lliures i els respectius complexos de Pt(II) sobre l'estructura terciària del plasmidi pBR322. Els lligands provoquen un augment de l'agregació de les molècules de DNA i un lleuger augment de la compactació de l'estructura terciària. Aquests resultats s'atribueixen a la capacitat d'aquests compostos a interaccionar per pont d'hidrogen amb el DNA. Els corresponents complexos de Pt(II) provoquen un augment de l'agregació i una important compactació, degut per una banda a la capacitat de l'àtom de Pt a interaccionar covalentment amb el DNA, i per altra banda, a la capacitat del lligand a interaccionar per pont d'hidrogen amb l'àcid nucleic. Finalment s'ha estudiat l'activitat citotòxica d'aquests complexos de Pt(II) en diferents línies cel·lulars: A431 (línia de carcinoma epidermoide), HeLa (línia de carcinoma de coll d'úter) i HL-60 (línia promielocítica de leucèmia). Els complexos moderadament solubles en aigua, PtCl2(Hdap), PtCl2(Hdab), PtCl2(dap-ala), PtCl2(dab-ala), PtCl2(dap-phe) i PtCl2(dab-phe), han demostrat ser actius. L'activitat depèn de la concentració de complex, del temps d'incubació i de la línia cel·lular. Per temps d'incubació alts i concentracions de complex elevades s'observa la màxima activitat. Els complexos de l'alanina, PtCl2(dap-ala) i PtCl2(dab-ala), són els que mostren més activitat, mentre que els compostos de la fenilalanina són els menys actius, degut probablement a la voluminositat del lligand, la qual pot impedir o dificultar el transport del compost a través de la membrana cel·lular. L'activitat citotòxica dels complexos insolubles en aigua, PtCl2(Etdap) i PtCl2(Etdab), queda bloquejada per l'elevada concentració de DMSO (12%) necessària per solubilitzar els compostos. Aquests resultats permeten deduir que la presència d'un 12% de DMSO anul·la l'activitat d'aquests complexos, ja que el DMSO pot coordinar-se amb el Pt ocupant les posicions làbils del complex i evitant que es pugui coordinar amb el DNA. Els assaigs de proliferació cel·lular del complex PtCl2(dap-ASTTTNYT-NH2) i del pèptid lliure ASTTTNYT-NH2 han demostrat que ambdós compostos són actius. Tot i això, l'activitat del complex és superior a la del pèptid lliure, ja que el Pt pot interaccionar covalentment amb el DNA i augmentar l'efecte citotòxic. Per tant, el complex presenta un lligand portador biològicament actiu que pot transportar el metall a través de la membrana cel·lular i facilitar així la seva interacció amb el DNA. A través de la tècnica de citometria de flux s'ha comprovat que en tots els casos la mort cel·lular produïda pels complexos ha estat per apoptosi. Per últim, s'ha sintetitzat i caracteritzat un complex trinuclear de Pt(II), {[Pt(Me2Bpy)2][PtCl2(Me2Bpy)]2}, essent Me2Bpy= 4,4'-dimetil-2,2'-dipiridil. La resolució de la seva estructura per difracció de Raig-X ha permès determinar l'existència d'una interacció intramolecular Pt-Pt de 3.474 Å.

Theoretical study of reactivity and dynamics of hybride-bridged diruthenium complexes and silylium

Esta tesis presenta un estudio computacional de los sistemas con hidruros puente. En la primera parte se estudia la química de complejos de dirutenio con cuatro hidruros puente. Esto incluye las siguientes reacciones: el intercambio del hidruro con hidrógeno molecular; la activación del enlace C-H del etileno para formar el complejo de bis(vinilo)-etileno; el acoplamiento C-C entre el etileno coordinado y dos ligandos vinilo para producir el complejo rutenaciclopentadieno. Al final de esta parte, se discuten a detalle los mecanismos de estas reacciones. Además, se demostró la importancia de la flexibilidad de los ligandos hidruro y la cooperación entre los dos centros metálicos. En la segunda parte, se estudió el comportamiento fluxional de dos complejos μ-silileno y de un catión sililio. Con esto, se estableció la ruta más favorable en donde se realiza el intercambio de los ligandos hidruro y de los grupos metilo en los complejos μ-silileno. Finalmente, se encontró que hay dos posibles rutas relativas al cambio en la posición del puente Si-H-Si en el cation sililio poliagóstico, asociadas con la rotación interna de los grupos sililo.

Interaccions moleculars: correcció de l'error de superposició de base i propietat de les funcions flotants

A primary interest of this thesis is to obtain a powerful tool for determining structural properties, electrical and reactivity of molecules. A second interest is the study of fundamental error based on complex overlay of bridge hydrogen. One way to correct this error, using Counterpoise correction proposed by Boys and Bernardi. Usually the Counterpoise correction is applied promptly on the geometries previously optimized. Our goal was to find areas of potential which had all the points fixed with CP. These surfaces have a minimum corresponding to a surface other than corrected, ie, the geometric parameters will be different. The curvature of this minimum will also be different, therefore the vibrational frequency will also change when they are corrected with BSSE. Once constructed these surfaces have been studied various complex. It has also been investigated as the method for calculating the error influenced on the basis superposition.