Die Rolle des Zelladhäsionsmoleküls L1 in der Tumorprogression

Das neuronale Adhäsionsmolekül L1 wird neben den Zellen des Nervensystems auf vielen humanen Tumoren exprimiert und ist dort mit einer schlechten Prognose für die betroffenen Patienten assoziiert. Zusätzlich zu seiner Funktion als Oberflächenmolekül kann L1 durch membranproximale Spaltung in eine lösliche Form überführt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von L1 auf die Motilität von Tumorzellen untersucht. Lösliches L1 aus Asziten führte zu einer Integrin-vermittelten Zellmigration auf EZM-Substraten. Derselbe Effekt wurde durch Überexpression von L1 in Tumorlinien beobachtet. Weiterhin führt die L1-Expression zu einer erhöhten Invasion, einem verstärkten Tumorwachstum in NOD/SCID Mäusen und zur konstitutiven Aktivierung der MAPK ERK1/2. Eine Mutation in der zytoplasmatischen Domäne von hL1 (Thr1247Ala/Ser1248Ala)(hL1mut) führte hingegen zu einer Blockade dieser Funktionen. Dies weist daraufhin, dass nicht nur lösliches L1, sondern auch die zytoplasmatische Domäne von L1 funktionell aktiv ist. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Mechanismus, der L1-vermittelten Signaltransduktion untersucht. Die zytoplasmatische Domäne von L1 gelangt nach sequenzieller Proteolyse durch ADAM und Presenilin-abhängiger γ-Sekretase Spaltung in den Zellkern. Diese Translokation im Zusammenspiel mit der Aktivierung der MAPK ERK1/2 durch L1-Expression führt zu einer L1-abhängigen Genregulation. Die zytoplasmatische Domäne von hL1mut konnte ebenfalls im Zellkern detektiert werden, vermittelte jedoch keine Genregulation und unterdrückte die ERK1/2 Phosphorylierung. Die L1-abhängige Induktion von ERK1/2-abhängigen Genen wie Cathepsin B, β3 Integrin und IER 3 war in Zellen der L1-Mutante unterdrückt. Die Expression des Retinsäure-bindenden Proteins CRABP-II, welches in hL1 Zellen supprimiert wird, wurde in der L1-Mutante nicht verändert. Weitere biochemische Untersuchungen zeigen, dass die zytoplasmatische Domäne von L1 Komplexe mit Transkriptionsfaktoren bilden kann, die an Promoterregionen binden können. Die dargestellten Ergebnisse belegen, dass L1-Expression in Tumoren an drei Funktionen beteiligt ist; (i) L1 erhöht Zellmotilität, (ii) fördert Tumorprogression durch Hochregulation von pro-invasiven und proliferationsfördernden Genen nach Translokation in den Nukleus und (iii) schützt die Zellen mittels Regulation pro- bzw. anti-apoptotischer Gene vor Apoptose. Die mutierte Phosphorylierungsstelle im L1-Molekül ist essentiell für diese Prozesse. Die Anwendung neuer Therapien für Patienten mit L1-positiven Karzinomen kann mit Hinblick auf die guten Erfolge der Antikörper-basierenden Therapie mit dem mAk L1-11A diskutiert werden.

Ein Beitrag zur realitätsnahen Modellierung und Analyse von stahlfaserverstärkten Stahlbeton- und Stahlbetonflächentragwerken

Das Werkstoffverhalten von stahlfaserfreiem bzw. stahlfaserverstärktem Stahlbeton unter biaxialle Druck- Zugbeanspruchung wurde experimentell und theoretisch untersucht. Die Basis der experimentellen Untersuchungen waren zahlreiche Versuche, die in der Vergangenheit an faserfreiem Stahlbetonscheiben zur Bestimmung des Werkstoffverhaltens von gerissenem Stahlbeton im ebenen Spannungszustand durchgeführt wurden. Bei diesen Untersuchungen wurde festgestellt, dass infolge einer Querzugbeanspruchung eine Abminderung der biaxialen Druckfestigkeit entsteht. Unter Berücksichtigung dieser Erkenntnisse sind zur Verbesserung der Werkstoffeigenschaften des Betons, Stahlbetonscheiben aus stahlfaserverstärktem Beton hergestellt worden. Die aus der Literatur bekannten Werkstoffmodelle für Beton sowie Stahlbeton, im ungerissenen und gerissenen Zustand wurden hinsichtlich der in der Vergangenheit ermittelten Materialeigenschaften des Betons bzw. Stahlbetons unter proportionalen sowie nichtproportionalen äußeren Belastungen erklärt und kritisch untersucht. In den frischen Beton wurden Stahlfasern hinzugegeben. Dadurch konnte die Festigkeits- und die Materialsteifigkeitsabminderung infolge Rissbildung, die zur Schädigung des Verbundwerkstoffs Beton führt, reduziert werden. Man konnte sehen, dass der Druckfestigkeitsabminderungsfaktor und insbesondere die zur maximal aufnehmbaren Zylinderdruckfestigkeit gehörende Stauchung, durch Zugabe von Stahlfasern besser begrenzt wird. Die experimentelle Untersuchungen wurden an sechs faserfreien und sieben stahlfaserverstärkten Stahlbetonscheiben unter Druck-Zugbelastung zur Bestimmung des Verhaltens des gerissenen faserfreien und stahlfaserverstärkten Stahlbetons durchgeführt. Die aus eigenen Versuchen ermittelten Materialeigenschaften des Betons, des stahlfaserverstärkten Betons und Stahlbetons im gerissenen Zustand wurden dargelegt und diskutiert. Bei der Rissbildung des quasi- spröden Werkstoffs Beton und dem stahlfaserverstärkten Beton wurde neben dem plastischen Fließen, auch die Abnahme des Elastizitätsmoduls festgestellt. Die Abminderung der aufnehmbaren Festigkeit und der zugehörigen Verzerrung lässt sich nicht mit der klassischen Fließtheorie der Plastizität ohne Modifizierung des Verfestigungsgesetzes erfassen. Es wurden auf elasto-plastischen Werkstoffmodellen basierende konstitutive Beziehungen für den faserfreien sowie den stahlfaserverstärkten Beton vorgeschlagen. Darüber hinaus wurde in der vorliegenden Arbeit eine auf dem elasto-plastischen Werkstoffmodell basierende konstitutive Beziehung für Beton und den stahlfaser-verstärkten Beton im gerissenen Zustand formuliert. Die formulierten Werkstoffmodelle wurden mittels dem in einer modularen Form aufgebauten nichtlinearen Finite Elemente Programm DIANA zu numerischen Untersuchungen an ausgewählten experimentell untersuchten Flächentragwerken, wie scheibenartigen-, plattenartigen- und Schalentragwerken aus faserfreiem sowie stahlfaserverstärktem Beton verwendet. Das entwickelte elasto-plastische Modell ermöglichte durch eine modifizierte effektive Spannungs-Verzerrungs-Beziehung für das Verfestigungsmodell, nicht nur die Erfassung des plastischen Fließens sondern auch die Berücksichtigung der Schädigung der Elastizitätsmodule infolge Mikrorissen sowie Makrorissen im Hauptzugspannungs-Hauptdruckspannungs-Bereich. Es wurde bei den numerischen Untersuchungen zur Ermittlung des Last-Verformungsverhaltens von scheibenartigen, plattenartigen- und Schalentragwerken aus faserfreiem und stahlfaserverstärktem Stahlbeton, im Vergleich mit den aus Versuchen ermittelten Ergebnissen, eine gute Übereinstimmung festgestellt.

Designing in the real world is complex anyway - so what?

Designing is a heterogeneous, fuzzily defined, floating field of various activities and chunks of ideas and knowledge. Available theories about the foundations of designing as presented in "the basic PARADOX" (Jonas and Meyer-Veden 2004) have evoked the impression of Babylonian confusion. We located the reasons for this "mess" in the "non-fit", which is the problematic relation of theories and subject field. There seems to be a comparable interface problem in theory-building as in designing itself. "Complexity" sounds promising, but turns out to be a problematic and not really helpful concept. I will argue for a more precise application of systemic and evolutionary concepts instead, which - in my view - are able to model the underlying generative structures and processes that produce the visible phenomenon of complexity. It does not make sense to introduce a new fashionable meta-concept and to hope for a panacea before having clarified the more basic and still equally problematic older meta-concepts. This paper will take one step away from "theories of what" towards practice and doing and try to have a closer look at existing process models or "theories of how" to design instead. Doing this from a systemic perspective leads to an evolutionary view of the process, which finally allows to specify more clearly the "knowledge gaps" inherent in the design process. This aspect has to be taken into account as constitutive of any attempt at theory-building in design, which can be characterized as a "practice of not-knowing". I conclude, that comprehensive "unified" theories, or methods, or process models run aground on the identified knowledge gaps, which allow neither reliable models of the present, nor reliable projections into the future. Consolation may be found in performing a shift from the effort of adaptation towards strategies of exaptation, which means the development of stocks of alternatives for coping with unpredictable situations in the future.

Zur Druck-Querzug-Festigkeit von Stahlbeton und stahlfaserverstärktem Stahlbeton in scheibenförmigen Bauteilen

Am Fachgebiet Massivbau (Institut für Konstruktiven Ingenieurbau – IKI) des Fachbereichs Bauingenieurwesen der Universität Kassel wurden Bauteilversuche an zweiaxial auf Druck-Zug belasteten, faserfreien und faserverstärkten Stahlbetonscheiben durchgeführt. Dabei wurden die Auswirkungen der Querzugbeanspruchung und der Rissbildung auf die Druckfestigkeit, auf die Stauchung bei Erreichen der Höchstlast sowie auf die Drucksteifigkeit des stabstahl- und faserbewehrten Betons an insgesamt 56 faserfreien und faserverstärkten Beton- und Stahlbetonscheiben untersucht. Auf der Grundlage der experimentell erhaltenen Ergebnisse wird ein Vorschlag zur Abminderung der Druckfestigkeit des gerissenen faserfreien und faserbewehrten Stahlbetons in Abhängigkeit der aufgebrachten Zugdehnung formuliert. Die Ergebnisse werden den in DIN 1045-1 [D4], Eurocode 2 [E3, E4], CEB-FIP Model Code 1990 [C1] und ACI Standard 318-05 [A1] angegebenen Bemessungsregeln für die Druckstrebenfestigkeit des gerissenen Stahlbetons gegenübergestellt und mit den Untersuchungen anderer Wissenschaftler verglichen. Die bekannten Widersprüche zwischen den Versuchsergebnissen, den vorgeschlagenen Modellen und den Regelwerken aus U.S.A., Kanada und Europa können dabei weitgehend aufgeklärt werden. Für nichtlineare Verfahren der Schnittgrößenermittlung und für Verformungsberechnungen wird ein Materialmodell des gerissenen faserfreien und faserbewehrten Stahlbetons abgeleitet. Hierzu wird die für einaxiale Beanspruchungszustände gültige Spannungs-Dehnungs-Linie nach Bild 22 der DIN 1045-1 auf den Fall der zweiaxialen Druck-Zug-Beanspruchung erweitert.

Generic Finite Element Model for Mechanically Consistent Scaling of Composite Beam-to-column Joint with Welded Connection

To study the behaviour of beam-to-column composite connection more sophisticated finite element models is required, since component model has some severe limitations. In this research a generic finite element model for composite beam-to-column joint with welded connections is developed using current state of the art local modelling. Applying mechanically consistent scaling method, it can provide the constitutive relationship for a plane rectangular macro element with beam-type boundaries. Then, this defined macro element, which preserves local behaviour and allows for the transfer of five independent states between local and global models, can be implemented in high-accuracy frame analysis with the possibility of limit state checks. In order that macro element for scaling method can be used in practical manner, a generic geometry program as a new idea proposed in this study is also developed for this finite element model. With generic programming a set of global geometric variables can be input to generate a specific instance of the connection without much effort. The proposed finite element model generated by this generic programming is validated against testing results from University of Kaiserslautern. Finally, two illustrative examples for applying this macro element approach are presented. In the first example how to obtain the constitutive relationships of macro element is demonstrated. With certain assumptions for typical composite frame the constitutive relationships can be represented by bilinear laws for the macro bending and shear states that are then coupled by a two-dimensional surface law with yield and failure surfaces. In second example a scaling concept that combines sophisticated local models with a frame analysis using a macro element approach is presented as a practical application of this numerical model.

Ansätze einer akteursbasierten Innovationserklärung

Mit der vorliegenden Arbeit soll ein Beitrag zu einer (empirisch) gehaltvollen Mikrofundierung des Innovationsgeschehens im Rahmen einer evolutorischen Perspektive geleistet werden. Der verhaltensbezogene Schwerpunkt ist dabei, in unterschiedlichem Ausmaß, auf das Akteurs- und Innovationsmodell von Herbert Simon bzw. der Carnegie-School ausgerichtet und ergänzt, spezifiziert und erweitert dieses unter anderem um vertiefende Befunde der Kreativitäts- und Kognitionsforschung bzw. der Psychologie und der Vertrauensforschung sowie auch der modernen Innovationsforschung. zudem Bezug auf einen gesellschaftlich und ökonomisch relevanten Gegenstandsbereich der Innovation, die Umweltinnovation. Die Arbeit ist sowohl konzeptionell als auch empirisch ausgerichtet, zudem findet die Methode der Computersimulation in Form zweier Multi-Agentensysteme Anwendung. Als zusammenfassendes Ergebnis lässt sich im Allgemeinen festhalten, dass Innovationen als hochprekäre Prozesse anzusehen sind, welche auf einer Verbindung von spezifischen Akteursmerkmalen, Akteurskonstellationen und Umfeldbedingungen beruhen, Iterationsschleifen unterliegen (u.a. durch Lernen, Rückkoppelungen und Aufbau von Vertrauen) und Teil eines umfassenderen Handlungs- sowie (im Falle von Unternehmen) Organisationskontextes sind. Das Akteurshandeln und die Interaktion von Akteuren sind dabei Ausgangspunkt für Emergenzen auf der Meso- und der Makroebene. Die Ergebnisse der Analysen der in dieser Arbeit enthaltenen fünf Fachbeiträge zeigen im Speziellen, dass der Ansatz von Herbert Simon bzw. der Carnegie-School eine geeignete theoretische Grundlage zur Erfassung einer prozessorientierten Mikrofundierung des Gegenstandsbereichs der Innovation darstellt und – bei geeigneter Ergänzung und Adaption an den jeweiligen Erkenntnisgegenstand – eine differenzierte Betrachtung unterschiedlicher Arten von Innovationsprozessen und deren akteursbasierten Grundlagen sowohl auf der individuellen Ebene als auch auf Ebene von Unternehmen ermöglicht. Zudem wird deutlich, dass der Ansatz von Herbert Simon bzw. der Carnegie-School mit dem Initiationsmodell einen zusätzlichen Aspekt in die Diskussion einbringt, welcher bislang wenig Aufmerksamkeit fand, jedoch konstitutiv für eine ökonomische Perspektive ist: die Analyse der Bestimmungsgrößen (und des Prozesses) der Entscheidung zur Innovation. Denn auch wenn das Verständnis der Prozesse bzw. der Determinanten der Erstellung, Umsetzung und Diffusion von Innovationen von grundlegender Bedeutung ist, ist letztendlich die Frage, warum und unter welchen Umständen Akteure sich für Innovationen entscheiden, ein zentraler Kernbereich einer ökonomischen Betrachtung. Die Ergebnisse der Arbeit sind auch für die praktische Wirtschaftspolitik von Bedeutung, insbesondere mit Blick auf Innovationsprozesse und Umweltwirkungen.