Die Rolle des Zelladhäsionsmoleküls L1 in der Tumorprogression

Das neuronale Adhäsionsmolekül L1 wird neben den Zellen des Nervensystems auf vielen humanen Tumoren exprimiert und ist dort mit einer schlechten Prognose für die betroffenen Patienten assoziiert. Zusätzlich zu seiner Funktion als Oberflächenmolekül kann L1 durch membranproximale Spaltung in eine lösliche Form überführt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von L1 auf die Motilität von Tumorzellen untersucht. Lösliches L1 aus Asziten führte zu einer Integrin-vermittelten Zellmigration auf EZM-Substraten. Derselbe Effekt wurde durch Überexpression von L1 in Tumorlinien beobachtet. Weiterhin führt die L1-Expression zu einer erhöhten Invasion, einem verstärkten Tumorwachstum in NOD/SCID Mäusen und zur konstitutiven Aktivierung der MAPK ERK1/2. Eine Mutation in der zytoplasmatischen Domäne von hL1 (Thr1247Ala/Ser1248Ala)(hL1mut) führte hingegen zu einer Blockade dieser Funktionen. Dies weist daraufhin, dass nicht nur lösliches L1, sondern auch die zytoplasmatische Domäne von L1 funktionell aktiv ist. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Mechanismus, der L1-vermittelten Signaltransduktion untersucht. Die zytoplasmatische Domäne von L1 gelangt nach sequenzieller Proteolyse durch ADAM und Presenilin-abhängiger γ-Sekretase Spaltung in den Zellkern. Diese Translokation im Zusammenspiel mit der Aktivierung der MAPK ERK1/2 durch L1-Expression führt zu einer L1-abhängigen Genregulation. Die zytoplasmatische Domäne von hL1mut konnte ebenfalls im Zellkern detektiert werden, vermittelte jedoch keine Genregulation und unterdrückte die ERK1/2 Phosphorylierung. Die L1-abhängige Induktion von ERK1/2-abhängigen Genen wie Cathepsin B, β3 Integrin und IER 3 war in Zellen der L1-Mutante unterdrückt. Die Expression des Retinsäure-bindenden Proteins CRABP-II, welches in hL1 Zellen supprimiert wird, wurde in der L1-Mutante nicht verändert. Weitere biochemische Untersuchungen zeigen, dass die zytoplasmatische Domäne von L1 Komplexe mit Transkriptionsfaktoren bilden kann, die an Promoterregionen binden können. Die dargestellten Ergebnisse belegen, dass L1-Expression in Tumoren an drei Funktionen beteiligt ist; (i) L1 erhöht Zellmotilität, (ii) fördert Tumorprogression durch Hochregulation von pro-invasiven und proliferationsfördernden Genen nach Translokation in den Nukleus und (iii) schützt die Zellen mittels Regulation pro- bzw. anti-apoptotischer Gene vor Apoptose. Die mutierte Phosphorylierungsstelle im L1-Molekül ist essentiell für diese Prozesse. Die Anwendung neuer Therapien für Patienten mit L1-positiven Karzinomen kann mit Hinblick auf die guten Erfolge der Antikörper-basierenden Therapie mit dem mAk L1-11A diskutiert werden.

Zur klinischen Bedeutung von Geschwistererfahrungen - hat die Geschwistererfahrung einen Einfluss auf seelische Erkrankungen?

Im Mittelpunkt der Arbeit steht die Frage, ob bei psychogenen Störungen Geschwistererfahrungen klinische Relevanz haben und ob die erfahrene Geschwisterposition und –konstellation auch im Erwachsenenalter psychodynamisch wirksam ist. Die Arbeit gliedert sich in drei Teile. Im ersten Teil werden in einem metatheoretischen Vorgehen psychoanalytische Konzepte, psychoanalytische Entwicklungstheorien aus der Objekt- und Selbstpsychologie und empirische Forschungsergebnisse zur Geschwisterbeziehung vorgestellt. Darauf aufbauend werden Annahmen formuliert, welche psychodynamischen Konflikte sich in einer pathologischen Entwicklung als psychische Störungen im Erwachsenenalter manifestieren können.Im zweiten Teil der Arbeit werden acht Einzelfälle psychoanalytischer Behandlungen von erwachsenen Patienten unterschiedlicher Geschwisterpositionen und -konstellationen dargestellt, die die in Teil 1 beschriebenen pathogenen Geschwistereinflüsse illustrieren. In den untersuchten Einzelfällen ist die erfahrene Geschwisterposition der Patienten konfliktbesetzt und psychodynamisch wirksam gewesen. Dabei haben die Erfahrungen mit den primären Objekten die Basis für die pathologische Beziehungsdynamik der Geschwister gebildet. Den dritten extra-klinisch empirischen Teil der Arbeit stellt eine explorative Pilotstudie dar, die ebenfalls das Ziel verfolgt, persistierende Geschwisterkonflikte in ihren langandauernden Effekten zu explorieren. Es handelt sich um eine Dokumentenanalyse von 215 Patientenakten aus einer psychosomatischen Klinik. Aus den Akten werden als Variablen ICD - und OPD - Diagnosen als auch inhaltsanalytisch ermittelte psychodynamische Konflikte herausgefiltert und mit den Variablen Geschwisterposition und –konstellation korreliert. Dabei wird erstens der Frage nachgegangen, ob es in den Akten von psychisch erkrankten Patienten zwischen Einzel- und Geschwisterkindern Unterschiede in Bezug auf die Diagnosen und hinsichtlich der formulierten psychodynamischen Konflikte gibt. Zweitens geht es um eine weitergehende Exploration dieser Variablen in Bezug auf die erfahrene Geschwisterposition bzw. –konstellation. Es zeigt sich, dass die ICD-10 Diagnostik aufgrund ihres deskriptiven Charakters und ihrer psychiatrischen Orientierung wenig brauchbar ist, diesbezügliche Hypothesen zu formulieren. Im Unterschied zur ICD-10 ergibt sich in Bezug auf die OPD-Diagnostik, besonders aber in Hinsicht auf die psychodynamischen Konflikte ein differenzierteres Bild. So sind z.B. Parentifizierung am häufigsten von Einzelkindern und Erstgeborenen benannt worden. Gleichzeitig berichten Patienten, die mit Geschwistern aufgewachsen sind, am stärksten von erlebtem emotionalem Mangel in der Familie. Unter Dominanzkonflikten leiden die Patienten am meisten, die als jüngstes Kind aufgewachsen sind. Bei Patienten mit der jüngsten und mittleren Geschwisterposition ist als weiteres Beispiel auffallend oft Altruismus ermittelt worden. Fazit der Arbeit ist, dass ungelöste Geschwisterkonflikte langandauernde Effekte haben können und dass - im Gegensatz zur Birth-Order-Forschung - die Variable der Geschwisterposition unter Berücksichtigung geschlechtsspezifischer Aspekte als ein intra- und interpsychisches dynamisches Geschehen begriffen werden kann.