Characterization of the role of Drosophila JAK/STAT signalling in cellular proliferation

Der Janus Kinase / signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) Signal- transduktionsweg wird für viele Entwicklungsvorgänge benötigt und spielt eine zentrale Rolle bei der Hämatopoese und bei der Immunantwort. Obwohl der JAK/STAT-Signalweg in den vergangenen Jahren Gegenstand intensiver Forschung war, erschwert die Redundanz des Signalwegs bei Wirbeltieren genetische Untersuchungen zur Identifizierung derjenigen Mechanismen, die den JAK/STAT-Signalweg regulieren. Der JAK/STAT-Signaltransduktionsweg ist evolutionär konserviert und ebenfalls bei der Taufliege Drosophila melanogaster vorhanden. Im Gegensatz zu Wirbeltieren ist der Signaltransduktionsweg von Drosophila weniger redundant und beinhaltet folgende Hauptkomponenten: den Liganden Unpaired (Upd), den Transmembranrezeptor Domeless (Dome), die einzige JAK-Tyrosinkinase Hopscotch (hop), sowie den Transkriptionsfaktor STAT92E. In der vorliegenden Arbeit wird die Rolle des JAK/STAT-Signalwegs bei der zellulären Proliferation mithilfe der Modellsysteme der Flügel- und der Augen-Imaginalscheiben von Drosophila charakterisiert. "Loss-of-function"- und "Gain-of-function"-Experimente zur Verminderung beziehungs-weise Erhöhung der Signalaktivität zeigten, dass der JAK/STAT-Signalweg eine Rolle bei der zellulären Proliferation der Flügel-Imaginalscheiben spielte, ohne die Zellgröße oder Apoptose zu verändern. Bei der Flügelentwicklung während des zweiten und des frühen dritten Larvalstadiums war die Aktivität des JAK/STAT-Signalwegs sowohl notwendig für die zelluläre Proliferation als auch hinreichend, um Überproliferation anzutreiben. Allerdings änderte sich während der späten dritten Larvalstadien die JAK/STAT-Signalaktivität, sodass endogene STAT92E-Mengen einen anti-proliferativen Effekt im gleichen Gewebe aufwiesen. Weiterhin reichte die ektopische Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs zu diesem späten Entwicklungszeitpunkt aus, um die Mitose zu inhibieren und die Zellen in der Phase G2 des Zellzyklus zu arretieren. Diese Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass der JAK/STAT-Signalweg sowohl pro-proliferativ in frühen Flügelscheiben als auch anti-proliferativ zu späten Stadien der Flügelscheiben-Entwicklung wirken kann. Dieser späte anti-proliferative Effekt wurde durch einen nicht-kanonischen Mechanismus der STAT92E-Aktivierung vermittelt, da späte hop defiziente Zellverbände im Vergleich zu Wildtyp-Zellen keine Veränderungen im Ausmaß der zellulären Proliferation aufwiesen. Ferner konnte gezeigt werden, dass eine während der Larvalstadien exprimierte dominant-negative und im N-Terminus deletierte Form von STAT92E (?NSTAT92E) nicht für den anti-proliferativen Effekt verantwortlich ist. Diese Tatsache ist ein weiteres Indiz dafür, dass das vollständige STAT92E den späten anti-proliferativen Effekt verursacht. Um Modulatoren für die von JAK/STAT vermittelte zelluläre Proliferation zu identifieren, wurde ein P-Element-basierter genetischer Interaktions-Screen in einem sensibilisierten genetischen Hintergrund durchgeführt. Insgesamt wurden dazu 2267 unabhängige P-Element-Insertionen auf ihre Wechselwirkung mit der JAK/STAT-Signalaktivität untersucht und 24 interagierende Loci identifiziert. Diese Kandidaten können in folgende Gruppen eingeordnet werden: Zellzyklusproteine, Transkriptionsfaktoren, DNA und RNA bindende Proteine, ein Mikro-RNA-Gen, Komponenten anderer Signaltransduktionswege und Zelladhäsionsproteine. In den meisten Fällen wurden mehrere Allele der interagierenden Kandidatengene getestet. 18 Kandidatengene mit übereinstimmend interagierenden Allelen wurden dann zur weiteren Analyse ausgewählt. Von diesen 18 Kandidaten-Loci wurden 7 mögliche JAK/STAT-Signalwegskomponenten und 6 neue Zielgene des Signalwegs gefunden. Zusammenfassend wurde das Verständnis um STAT92E verbessert. Dieses Protein hat die gleiche Funktion wie das STAT3-Protein der Wirbeltiere und treibt die zelluläre Proliferation voran. Analog zu STAT1 hat STAT92E aber auch einen anti-proliferativen Effekt. Ferner wurden 24 mögliche Modulatoren der JAK/STAT-Signalaktivität identifiziert. Die Charakterisierung dieser Wechselwirkungen eröffnet vielversprechende Wege zu dem Verständnis, wie JAK/STAT die zelluläre Proliferation reguliert und könnte bei der Entwicklung von neuartigen therapeutischen Targets zur Behandlung von Krebskrankheiten und Entwicklungsstörungen beitragen.

Betriebliche Anti-Stress-Strategien zur Motivationsförderung und Leistungssteigerung von Arbeitnehmern und Arbeitnehmerinnen

Betriebliche Anti-Stress-Strategien zur Motivationsförderung und Leistungssteigerung von Arbeitnehmern und Arbeitnehmerinnen setzt sich mit Maßnahmen zur Stressverhütung in Unternehmen auseinander. Die Diplomarbeit wurde bereits im Jahr 1997 verfasst, als der Bereich betriebliche Gesundheitsförderung noch in der Anfangsphase stand. Bis zum heutigen Tag, also knapp 15 Jahre nach verfassen dieser Arbeit hat der Inhalt höchsten Aktualitätsgehalt. Es wird hierin der Stressbegriff, inkl. Ursachenforschung diesbezüglich beleuchtet, sogegannte Live-Events (als einschneidende Lebensereignisse), die Bewertung individueller Stressoren sowie die Begriffe Hypostress und Hyperstress, akute Stressreaktionen und Langzeitfolgen von Stress. Im empirischen Teil dieser Arbeit werden sogenannte Anti-Stress-Strategien vorgestellt, die Notwendigkeit von Stressmanagement in Betrieben diskutiert sowie Ansätze für die praktische Realisierung aufgezeigt.

Political Education in Plural Societies: Using the Anti-Bias Approach to Challenge Oppression in Bombay and Berlin

This study addresses the effectivity of the Anti-Bias approach and training methodology as a pedagogical political strategy to challenge oppression among student groups in the cities of Bombay and Berlin. The Anti-Bias trainings conducted within the framework of this study also become the medium through which the perpetuation of oppressive structures by students within and outside the school is investigated. Empirical data from predominantly qualitative investigations in four secondary schools, two each in Bombay and Berlin, is studied and analysed on the basis of theoretical understandings of prejudice, discrimination and identity. This study builds on insights offered by previous research on prejudices and evaluations of anti-bias and diversity interventions, where the lack of sufficient research and thorough evaluations testing impact has been identified (Levy Paluck, 2006). The theoretical framework suggests that prejudices and discriminatory practices are learnt and performed by individuals over the years by way of pre-existing discourses, and that behaviour and practices can be unlearnt through a multi-step process. It proposes that the discursive practices of students contribute to the constitution of their viable selves and in the constitution of ‘others’. Drawing on this framework, the study demonstrates how student-subjects in Bombay and Berlin perpetuate oppressive discourses by performing their identities and performing identities onto ‘others’. Such performative constitution opens up the agency of the individual, disclosing the shifting and dynamic nature of identities. The Anti-Bias approach is posited as an alternative to oppressive discourses and a vehicle that encourages and assists the agency of individuals. The theoretical framework, which brings together a psychological approach to prejudice, a structural approach to discrimination and a poststructural approach to identity, facilitates the analysis of the perpetuation of dominant discourses by the students, as well as how they negotiate their way through familiar norms and discourses. Group discussions and interviews a year after the respective trainings serve to evaluate the agency of the students and the extent to which the training impacted on their perceptions, attitudes and behavioural practices. The study reveals the recurrence of the themes race, religion, gender and sexuality in the representational practices of the students groups in Berlin and Bombay. It demonstrates how students in this study not only perform, but also negotiate and resist oppressive structures. Of particular importance is the role of the school: When schools offer no spaces for discussion, debate and action on contemporary social issues, learning can neither be put into practice nor take on a positive, transformative form. In such cases, agency and resistance is limited and interventionist actions yield little. This study reports the potential of the Anti-Bias approach and training as a tool of political education and action in education. It demonstrates that a single training can initiate change but sustaining change requires long-term strategies and on-going actions. Taking a poststructural perspective, it makes concrete suggestions to adapt and alter the Anti-Bias approach and the implementation of Anti-Bias trainings.