Die Rolle des Zelladhäsionsmoleküls L1 in der Tumorprogression

Das neuronale Adhäsionsmolekül L1 wird neben den Zellen des Nervensystems auf vielen humanen Tumoren exprimiert und ist dort mit einer schlechten Prognose für die betroffenen Patienten assoziiert. Zusätzlich zu seiner Funktion als Oberflächenmolekül kann L1 durch membranproximale Spaltung in eine lösliche Form überführt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von L1 auf die Motilität von Tumorzellen untersucht. Lösliches L1 aus Asziten führte zu einer Integrin-vermittelten Zellmigration auf EZM-Substraten. Derselbe Effekt wurde durch Überexpression von L1 in Tumorlinien beobachtet. Weiterhin führt die L1-Expression zu einer erhöhten Invasion, einem verstärkten Tumorwachstum in NOD/SCID Mäusen und zur konstitutiven Aktivierung der MAPK ERK1/2. Eine Mutation in der zytoplasmatischen Domäne von hL1 (Thr1247Ala/Ser1248Ala)(hL1mut) führte hingegen zu einer Blockade dieser Funktionen. Dies weist daraufhin, dass nicht nur lösliches L1, sondern auch die zytoplasmatische Domäne von L1 funktionell aktiv ist. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Mechanismus, der L1-vermittelten Signaltransduktion untersucht. Die zytoplasmatische Domäne von L1 gelangt nach sequenzieller Proteolyse durch ADAM und Presenilin-abhängiger γ-Sekretase Spaltung in den Zellkern. Diese Translokation im Zusammenspiel mit der Aktivierung der MAPK ERK1/2 durch L1-Expression führt zu einer L1-abhängigen Genregulation. Die zytoplasmatische Domäne von hL1mut konnte ebenfalls im Zellkern detektiert werden, vermittelte jedoch keine Genregulation und unterdrückte die ERK1/2 Phosphorylierung. Die L1-abhängige Induktion von ERK1/2-abhängigen Genen wie Cathepsin B, β3 Integrin und IER 3 war in Zellen der L1-Mutante unterdrückt. Die Expression des Retinsäure-bindenden Proteins CRABP-II, welches in hL1 Zellen supprimiert wird, wurde in der L1-Mutante nicht verändert. Weitere biochemische Untersuchungen zeigen, dass die zytoplasmatische Domäne von L1 Komplexe mit Transkriptionsfaktoren bilden kann, die an Promoterregionen binden können. Die dargestellten Ergebnisse belegen, dass L1-Expression in Tumoren an drei Funktionen beteiligt ist; (i) L1 erhöht Zellmotilität, (ii) fördert Tumorprogression durch Hochregulation von pro-invasiven und proliferationsfördernden Genen nach Translokation in den Nukleus und (iii) schützt die Zellen mittels Regulation pro- bzw. anti-apoptotischer Gene vor Apoptose. Die mutierte Phosphorylierungsstelle im L1-Molekül ist essentiell für diese Prozesse. Die Anwendung neuer Therapien für Patienten mit L1-positiven Karzinomen kann mit Hinblick auf die guten Erfolge der Antikörper-basierenden Therapie mit dem mAk L1-11A diskutiert werden.

Literatur und Intertextualität

Als Intertextualität bezeichnet men die Interferenz und Interdependenz literarischer Texte und das daraus entstehende kommunikative Potential. Der ursprünglich von Kristeva stammende Begriff geht auf die Erkentnis zurück, dass Texte nicht in einem Vakuum entstehen und existieren, sondern immer sie beeinflussende Vorläufer haben, wie sie auch selbst spätere Texte beeinflussen. Dabei ist das Erkennen und Entwickeln von Intertextualitäten nicht allein auf den Verfasser beschränkt, sondern gehört auch zu den konstruktivistischen Tätigkeiten eines aufmerksamen Lesepublikums. In diesem Aufsatz werden drei Typen von Intertextualität unterschieden: Gattungs-Intertextualität, Archäologische Intertextualität und Schöpfungs-Intertextualität. Unter Gattungs-Intertextualität fasst man Texte mit gleichen Grundstrukturen, Erzählmustern und Motiven zusammen. Der Begriff Gattung meint dabei nicht die großen Gattungen wie Roman oder Short Story, sondern Untergattungen wie Utopien oder Robinsonaden, die hier beispielhaft diskutiert werden. Archäologische Intertextualität entstammt der Theorie Foucaults und entspricht dem Palimpsest-Begriff Genettes, nach dem eine oft wesentlich ältere Vorlage in einem Text als Hintergrund erkennbar wird. Als schöpferische Intertextualität wird die Entwicklung neuer, experimenteller Texte zur Autorenproduktivität aus gemachten Leseerfahrungen bezeichnet. Eine wichtige, im Text verwendete, Metapher ist die des Eisbergs, zu deren Erläuterung am Ende des Textes eine erläuternde Grafik angehängt ist.