O6-Methylguanine-DNA-Methyltransferase methylation: prevalence and predictive value in head and neck squamous cell carcinoma

Introduction: Le gène O6-méthylguanine-ADN méthyltransferase (MGMT) code pour une enzyme spécifique réparatrice de l’ADN qui protège les cellules de la toxicité des agents alkylants. Ainsi, l’activité du MGMT est un mécanisme majeur de résistance aux agents alkylants. Il a été démontré qu’une diminution de l’expression du gène MGMT par une hyperméthylation du promoteur résulte en une amélioration de la survie chez les patients avec certains types de tumeurs qui sont traitées avec des agents chimiothérapeuthique alkylants. Objectifs: Déterminer la prévalence de la méthylation du gène MGMT chez des patients avec des cancers épidermoïdes localement avancés de la sphère ORL traités avec chimioradiothérapie et évaluer l’impact de cette méthylation sur la survie. Méthodes: Sur 428 patients consécutifs, traités avec chimioradiothérapie à notre institution et suivis pour un période médiane de 37 mois, 199 spécimens chirurgicaux paraffinés ont été récupérés. L’ADN était extrait et modifié par le traitement au bisulfite. Une réaction en chaîne de la polymérase, spécifique à la méthylation était entreprise pour évaluer l’état de méthylation du promoteur du gène du MGMT. Les résultats de laboratoire étaient corrélés avec la réponse clinique. L’analyse statistique était exécutée à l’aide du test de Fisher pour les données catégoriques et à l’aide des courbes de Kaplan-Meier pour les échecs au traitement. Résultats : Des 199 extraits d’ADN initiaux, 173 (87%) étaient modifiés au bisulfite avec succès. Des ces spécimens modifiés, 71 (41%) ont démontré une hyperméthylation du MGMT. Pour les cas de méthylation et nonméthylation du MGMT, les caractéristiques des patients n’étaient pas significativement différentes. Les taux de réponse étaient 71 et 73% (p=NS) respectivement. Le contrôle locorégional était respectivement 87 et 77% (p=0.26), la survie sans maladie était 80 et 60% (p=0.38), la survie sans métastase à distance était 92 et 78% (p=0.08) et la survie globale était 64 et 62% (p=0.99) à 3 ans. Conclusions : L’état de méthylation du MGMT est fortement prévalent (41%) et semble avoir un possible impact bénéfique sur la survie quand la chimioradiothérapie est administrée aux patients avec des stades avancés de cancers tête et cou.

Oxygenation-sensitive cardiovascular magnetic resonance imaging (OS-CMR) : potential confounding factors in use of OS-CMR

La résonance magnétique cardiovasculaire sensible à l'oxygénation (OS-CMR) est devenue une modalité d'imagerie diagnostique pour la surveillance de changements dans l'oxygénation du myocarde. Cette technique offre un grand potentiel en tant qu'outil diagnostic primaire pour les maladies cardiovasculaires, en particulier la détection non-invasive d'ischémie. Par contre, il existe plusieurs facteurs potentiellement confondants de cette technique, quelques-uns d'ordre méthodologique comme les paramètres de séquençage et d'autres de nature physiologiques qui sont peut compris. En raison des effets causés par le contenu tissulaire d'eau, l'état d'hydratation peut avoir un impact sur l'intensité du signal. Ceci est un des aspects physiologiques en particulier dont nous voulions quantifier l'effet confondant par la manipulation de l'état d'hydratation chez des humains et l'observation des changements de l'intensité du signal dans des images OS-CMR. Méthodes: In vitro: Du sang artériel et veineux de huit porcs a été utilisé pour évaluer la dilution en série du sang et son effet correspondant sur l'intensité du signal de la séquence OS. In vivo: Vingt-deux volontaires en santé ont subi OS-CMR. Les concentrations d'hémoglobine (Hb) ont été mesurées au niveau de base et immédiatement après une l'infusion cristalloïde rapide de 1000 mL de solution Lactate Ringer's (LRS). Les images OS-CMR ont été prises dans une vue mid-ventriculaire court axe. L'intensité du signal myocardique a été mesurée durant une rétention respiratoire volontaire maximale, suite à une période d'hyperventilation de 60 secondes. Les changements dans l'intensité du signal entre le début et la fin de la rétention de la respiration ont été exprimés relativement au niveau de base (% de changement). Résultats: L'infusion a résulté en une diminution significative de l'Hb mesurée (142.5±3.3 vs. 128.8±3.3 g/L; p<0.001), alors que l'IS a augmenté de 3.2±1.2% entre les images du niveau de base en normo- et hypervolémie (p<0.05). L'IS d'hyperventilation ainsi que les changements d'IS induits par l'apnée ont été attenués après hémodilution (p<0.05). L'évaluation quantitative T2* a démontré une corrélation négative entre le temps de T2* et la concentration d'hémoglobine (r=-0.46, p<0.005). Conclusions: Il existe plusieurs éléments confondants de la technique OS-CMR qui requièrent de l'attention et de l'optimisation pour une future implémentation clinique à grande échelle. Le statut d'hydratation en particulier pourrait être un élément confondant dans l'imagerie OS-CMR. L'hypervolémie mène à une augmentation en IS au niveau de base et atténue la réponse IS durant des manoeuvres de respiration vasoactives. Cette atténuation de l'intensité du signal devrait être tenue en compte et corrigée dans l'évaluation clinique d'images OS-CMR.

The Application of the Crime against Humanity Category in Simon Ruling from Argentinean Supreme Court

En Argentine, la mise en place des lois internationales sur les droits humains dans les tribunaux locaux et son impact ne peuvent être séparés de l’histoire récente, qui a vu commettre des crimes massifs pendant la dictature de 1976 à 1983. En 1987, la Cour suprême a voté « la loi de l’Obéissance due » aussi appelée « loi de l’impunité ». Puis, en 2005, cette loi a été déclarée invalide par une nouvelle décision de la Cour suprême, car contraire à celles sur les droits humains. Les principes de la loi internationale ont prévalu pour permettre une justice efficace, ce changement soulignant le rôle de la société civile. Étant donné les réclamations grandissantes pour plus de justice dans la société argentine, le rôle de la société civile est essentiel pour comprendre la transformation et l’accroissement de la valeur normative des lois sur les droits humains dans les Cours suprêmes argentines. L’action de la société civile internationale est liée aux processus sud-américains de démocratisation, surtout dans le domaine des droits humains. La lutte contre l’impunité n’a été rendue publique que très récemment, soit seulement à partir de 2003. Elle se traduit aujourd’hui dans le rôle grandissant de l’expertise juridique et éthique dans la mise en place des politiques publiques. En fait, l’influence de la nouvelle stratégie dépend largement de la transparence des administrations bureaucratiques, des valeurs et de la volonté politique du gouvernement. Le changement légal peut être analysé selon l’acteur à l’origine du changement, le mécanisme par lequel le changement se fait et le contexte qui fournit l’opportunité pour ce changement. Dans le présent article, nous nous concentrons sur les stratégies argumentatives présentées par les juges dans la description des évènements entourant la décision de 2005. Le but de cet article est d’essayer de lier les stratégies des sociétés civiles avec l’argumentation légale dans la décision de 2005. Ces stratégies poussent à surmonter l’obstacle juridique : le fait que les crimes contre l’humanité n’étaient pas codifiés dans la loi nationale quand ils se sont déroulés (et ne le sont toujours pas.)

Identification and characterization of new biomarkers in aggressive subtypes of breast cancer

En 2015, la récidive tumorale et les métastases du cancer du sein demeurent une cause importante de décès à travers le monde. Toutefois, ces cancers sont souvent hétérogènes car en dépit d’un phénotype similaire, l’évolution clinique et la réponse au traitement peuvent varier considérablement. Il y a donc un intérêt évident à identifier et à caractériser de nouveaux biomarqueurs pour permettre classer les tumeurs mammaires dans des sous-groupes plus homogènes. Notre hypothèse est que chaque cancer mammaire possède des caractéristiques distinctes au plan des altérations du génome et des profils d’expression géniques et que ces changements se traduisent cliniquement par une prédisposition à former des métastases ou à répondre ou non à la chimiothérapie et aux thérapies ciblées. Dans le cadre de nos travaux, nous nous sommes intéressés aux sous-types agressifs de tumeurs mammaires et notamment les cancers de type triple négatif. Nous avons aussi tenté d’identifier des marqueurs capables de distinguer l’une de l’autre les tumeurs de type luminal A et luminal B. Pour ce faire, nous avons d’abord utilisé une stratégie in silico à partir de données publiques (micro-puces d’ADN et séquençage de l’ARN). Nous avons ensuite construit sept micro-matrices tissulaires (TMA) provenant de tissus mammaires normaux et tumoraux fixés à la formaline et enrobés en paraffine. Ces outils nous ont permis d’évaluer par immunohistochimie les niveaux d’expression différentielle des marqueurs suivants : ANXA1, MMP-9, DP103 et MCM2. Ceux-ci ont été comparés aux marqueurs usuels du cancer du sein (ER, PR, HER2, CK5/6 et FOXA1) et corrélés aux données cliniques (survie globale et métastase). Nos résultats indiquent que ces nouveaux marqueurs jouent un rôle important dans l’évolution clinique défavorable des tumeurs de haut grade. Dans un premier article nous avons montré que l’expression d’ANXA1 est dérégulée dans les cancers de type triple-négatif et aussi, dans une certaine mesure, dans les tumeurs HER2+. Nous croyons qu’ANXA1 permet de mieux comprendre le processus d’hétérogénéité tumorale et facilite l’identification des tumeurs de haut grade. Nous proposons également qu’ d’ANXA1 stimule la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et la formation des métastases. Dans un second temps, nous avons montré que les niveaux d’expression de MMP-9 reflètent la différenciation cellulaire et corrèlent avec les sous-types de cancers mammaires ayant un mauvais pronostic. Nous estimons que MMP-9 permet de mieux comprendre et d’identifier les tumeurs mammaires à haut risque. De fait, la surexpression de MMP-9 est associée à une augmentation des métastases, une récidive précoce et une diminution de la survie globale. Dans le cadre d’un troisième article, nous avons montré que la surexpression du marqueur de prolifération MCM2 s’observe dans les cancers triple-négatifs, HER2+ et Luminal B par comparaison aux cancers luminal A (p< 0.0001). Nos résultats suggèrent qu’en utilisant un seuil de 40% de noyaux marqués, nous pourrions distinguer l’une de l’autre les tumeurs de type luminal A et luminal B. Cela dit, avant de pouvoir envisager l’utilisation de ce marqueur en clinique, une étude de validation sur une nouvelle cohorte de patientes s’impose. En somme, les résultats de nos travaux suggèrent qu’ANXA1, MMP-9 et MCM2 sont des marqueurs intéressants pour mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués dans la progression tumorale et le développement des métastases. À terme, ces nouveaux marqueurs pourraient être utilisés seuls ou en combinaison avec d’autres gènes candidats pour permettre le développement de trousses « multigènes » ou d’essais protéomiques multiplex pour prédire l’évolution clinique des cancers mammaires.

Essays in resource economics

Cette thèse comporte trois essais en économie des ressources naturelles. Le Chapitre 2 analyse les effets du stockage d’une ressource naturelle sur le bien-être et sur le stock de celle-ci, dans le contexte de la rizipisciculture. La rizipisciculture consiste à élever des poissons dans une rizière en même temps que la culture du riz. Je développe un modèle d’équilibre général, qui contient trois composantes principales : une ressource renouvelable à accès libre, deux secteurs de production et le stockage du bien produit à partir de la ressource. Les consommateurs stockent la ressource lorsqu’ils spéculent que le prix de cette ressource sera plus élevé dans le futur. Le stockage a un effet ambigu sur le bien-être, négatif sur le stock de ressource au moment où le stockage a lieu et positive sur le stock de ressource dans le futur. Le Chapitre 3 étudie les effects de la migration de travailleurs qualifiés dans un modèle de commerce international lorsqu’il y a présence de pollution. Je développe un modèle de commerce à deux secteurs dans lequel j’introduis les questions de pollution et de migration dans l’objectif de montrer que le commerce interrégional peut affecter le niveau de pollution dans un pays composé de régions qui ont des structures industrielles différentes. La mobilité des travailleurs amplifie les effets du commerce sur le capital environnemental. Le capital environnemental de la région qui a la technologie la moins (plus) polluante est positivement (négativement) affecté par le commerce. De plus, je montre que le commerce interrégional est toujours bénéfique pour la région avec la technologie la moins polluante, ce qui n’est pas toujours le cas pour la région qui a la technologie la plus polluante. Finalement, le Chapitre 4 est coécrit avec Yves Richelle. Dans ce chapitre, nous étudions l’allocation efficace de l’eau d’un lac entre différents utilisateurs. Nous considérons dans le modèle deux types d’irréversibilités : l’irréversibilité d’un investissement qui crée un dommage à l’écosystème et l’irréversibilité dans l’allocation des droits d’usage de l’eau qui provient de la loi sur l’eau (irréversibilité légale). Nous déterminons d’abord la valeur de l’eau pour chacun des utilisateurs. Par la suite, nous caractérisons l’allocation optimale de l’eau entre les utilisateurs. Nous montrons que l’irréversibilité légale entraîne qu’il est parfois optimal de réduire la quantité d’eau allouée à la firme, même s’il n’y a pas de rivalité d’usage. De plus, nous montrons qu’il n’est pas toujours optimal de prévenir le dommage créé par un investissement. Dans l’ensemble, nous prouvons que les irréversibilités entraînent que l’égalité de la valeur entre les utilisateurs ne tient plus à l’allocation optimale. Nous montrons que lorsqu’il n’y a pas de rivalité d’usage, l’eau non utilisée ne doit pas être considérée comme une ressource sans limite qui doit être utilisée de n’importe quelle façon.

Prediction of hypertensive disorders in pregnancy by combined uterine artery Doppler, serum biomarkers and maternal characteristics

Objectif: Évaluer l'efficacité du dépistage de l’hypertension gestationnelle par les caractéristiques démographiques maternelles, les biomarqueurs sériques et le Doppler de l'artère utérine au premier et au deuxième trimestre de grossesse. Élaborer des modèles prédictifs de l’hypertension gestationnelle fondées sur ces paramètres. Methods: Il s'agit d'une étude prospective de cohorte incluant 598 femmes nullipares. Le Doppler utérin a été étudié par échographie transabdominale entre 11 +0 à 13 +6 semaines (1er trimestre) et entre 17 +0 à 21 +6 semaines (2e trimestre). Tous les échantillons de sérum pour la mesure de plusieurs biomarqueurs placentaires ont été recueillis au 1er trimestre. Les caractéristiques démographiques maternelles ont été enregistrées en même temps. Des courbes ROC et les valeurs prédictives ont été utilisés pour analyser la puissance prédictive des paramètres ci-dessus. Différentes combinaisons et leurs modèles de régression logistique ont été également analysés. Résultats: Parmi 598 femmes, on a observé 20 pré-éclampsies (3,3%), 7 pré-éclampsies précoces (1,2%), 52 cas d’hypertension gestationnelle (8,7%) , 10 cas d’hypertension gestationnelle avant 37 semaines (1,7%). L’index de pulsatilité des artères utérines au 2e trimestre est le meilleur prédicteur. En analyse de régression logistique multivariée, la meilleure valeur prédictive au 1er et au 2e trimestre a été obtenue pour la prévision de la pré-éclampsie précoce. Le dépistage combiné a montré des résultats nettement meilleurs comparés avec les paramètres maternels ou Doppler seuls. Conclusion: Comme seul marqueur, le Doppler utérin du deuxième trimestre a la meilleure prédictive pour l'hypertension, la naissance prématurée et la restriction de croissance. La combinaison des caractéristiques démographiques maternelles, des biomarqueurs sériques maternels et du Doppler utérin améliore l'efficacité du dépistage, en particulier pour la pré-éclampsie nécessitant un accouchement prématuré.

Productivité de manuels scolaires adaptés pour élèves ayant deux années de retard en lecture

La complexité de la tâche qu’est la lecture du français en interaction avec les caractéristiques de la personne qui a un retard de deux ans en lecture, la population cible de cette recherche, place cette dernière en situation d’échec. Tous les processus impliqués dans l’acte de lire en interaction avec ces caractéristiques induisent des échecs et des retards d’apprentissage de la lecture. L’enseignant, qui souhaite utiliser un manuel scolaire tout en intégrant un élève de 3e année ne sachant toujours pas lire, a deux choix : lui offrir un manuel de 1re année, un manuel de 3e année ou adapter lui-même son matériel. Si l’enseignant lui remet un manuel de 1re année, l’élève vit des réussites, mais les thèmes sont infantilisants. Si l’enseignant remet un manuel de 3e année à ce même élève, les thèmes ne sont pas infantilisants, mais le niveau en lecture place ce dernier systématiquement en situation d’échec. Si l’enseignant adapte lui-même le matériel, l’entreprise est grande en charge de travail pour ce dernier. En réponse à ce dilemme, le Groupe DÉFI Accessibilité (GDA) a conçu des manuels scolaires adaptés. Ils sont, à première vue, identiques à la version originale Signet (3e année), mêmes thèmes, mêmes titres, mêmes numéros de pages, mêmes illustrations et mêmes réponses aux deux premières questions de chaque page, mais les textes sont simplifiés afin de permettre la lecture à l’élève de 3e année qui a deux ans de retard dans cette matière. En accord avec une stratégie de design inclusif, la simplification des manuels par le GDA a été réalisée en fonction des caractéristiques d’un groupe de référence reconnu pour avoir de grandes difficultés d’apprentissage de la lecture, soit des élèves qui ont des incapacités intellectuelles (Langevin, Rocque, Ngongang et Chaghoumi, 2012). L’objet de cette thèse est le calcul de la productivité et de l’efficience de ces manuels scolaires adaptés auprès d’élèves qui ont deux années de retard en lecture, la population cible. La méthodologie utilisée pour cette recherche est l’analyse de la valeur pédagogique, une méthode systématique de développement et d’évaluation de produits, procédés ou services, adaptée de l’ingénierie. Cette recherche a pour objet la troisième et dernière phase de l’analyse de la valeur pédagogique, soit l’évaluation des manuels scolaires adaptés. En analyse de la valeur pédagogique, comme pour cette recherche, la mise à l’essai a deux objectifs : comparer le prototype créé au cahier des charges fonctionnel regroupant toutes les fonctions que devrait remplir le produit pour répondre aux besoins de ses utilisateurs potentiels et calculer la productivité/efficience. Puisqu’il s’agit d’une première mise à l’essai, un troisième objectif est ajouté, soit la proposition de pistes d’amélioration au prototype de manuels scolaires adaptés. La mise à l’essai s’est échelonnée sur six mois. L’échantillon regroupe quatre enseignantes de 3e année, deux en classes spéciales et deux en classes régulières. Ces dernières enseignent à 32 élèves utilisateurs des manuels scolaires adaptés : six sont dyslexiques, quatre ont une connaissance insuffisante de la langue française, un a un trouble envahissant du développement avec incapacités intellectuelles et 21 ont des incapacités intellectuelles légères. Les résultats sont présentés sous la forme de trois articles. Les quatre enseignantes ont confirmé la réponse des manuels scolaires adaptés au cahier des charges fonctionnel. De plus, la phase de conception a été jugée efficiente et la phase d’utilisation productive. Il n’y a pas de modification à faire aux manuels scolaires adaptés. Par contre, le guide d’utilisateur doit être modifié, puisque l’outil n’a pas été utilisé tel qu’il était prévu par l’équipe de conception.

Evaluating DNA damage response (DDR) activation in human prostate cancer

Introduction: Au Canada, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les hommes et le plus mortel après les cancers du poumon et du côlon. Il y a place à optimiser le traitement du cancer de la prostate de manière à mettre en œuvre une médecine personnalisée qui s’adapte aux caractéristiques de la maladie de chaque patient de façon individuelle. Dans ce mémoire, nous avons évalué la réponse aux dommages de l’ADN (RDA) comme biomarqueur potentiel du cancer de la prostate. Les lésions potentiellement oncogènes de l'ADN déclenche une cascade de signalisation favorisant la réparation de l'ADN et l’activation des points de contrôle du cycle cellulaire pour préserver l’intégrité du génome. La RDA est un mécanisme central de suppression tumorale chez l’homme. La RDA joue un rôle important dans l’arrêt de la prolifération des cellules dont les génomes sont compromis, et donc, prévient la progression du cancer en agissant comme une barrière. Cette réponse cellulaire détermine également comment les cellules normales et cancéreuses réagissent aux agents utilisés pour endommager l'ADN lors du traitement du cancer comme la radiothérapie ou la chimiothérapie, en plus la présence d,un certain niveau de RDA dans les cellules du cancer de la prostate peuvent également influer sur l'issue de ces traitements. L’activation des signaux de la RDA peut agir comme un frein au cancer dans plusieurs lésions pré-néoplasiques de l'homme, y compris le cancer de la prostate. Il a été démontré que la RDA est augmentée dans les cellules de néoplasie intra- épithéliale (PIN) comparativement aux cellules prostatiques normales. Toutefois, le devient de la RDA entre le PIN et l’adénocarcinome est encore mal documenté et aucune corrélation n'a été réalisée avec les données cliniques des patients. Notre hypothèse est que les niveaux d’activation de la RDA seront variables selon les différents grades et agressivité du cancer de la prostate. Ces niveaux pourront être corrélés et possiblement prédire les réponses cliniques aux traitements des patients et aider à définir une stratégie plus efficace et de nouveaux biomarqueurs pour prédire les résultats du traitement et personnaliser les traitements en conséquence. Nos objectifs sont de caractériser l'activation de la RDA dans le carcinome de la prostate et corréler ses données avec les résultats cliniques. Méthodes : Nous avons utilisé des micro-étalages de tissus (tissue microarrays- TMAs) de 300 patients ayant subi une prostatectomie radicale pour un cancer de la prostate et déterminé le niveau d’expression de protéines de RDA dans le compartiment stromal et épithélial des tissus normaux et cancéreux. Les niveaux d’expression de 53BP1, p-H2AX, p65 et p-CHK2 ont été quantifiés par immunofluorescence (IF) et par un logiciel automatisé. Ces marqueurs de RDA ont d’abord été validés sur des TMAs-cellule constitués de cellules de fibroblastes normales ou irradiées (pour induire une activation du RDA). Les données ont été quantifiées à l'aide de couches binaires couramment utilisées pour classer les pixels d'une image pour que l’analyse se fasse de manière indépendante permettant la détection de plusieurs régions morphologiques tels que le noyau, l'épithélium et le stroma. Des opérations arithmétiques ont ensuite été réalisées pour obtenir des valeurs correspondant à l'activation de la RDA qui ont ensuite été corrélées à la récidive biochimique et l'apparition de métastases osseuses. Résultats : De faibles niveaux d'expression de la protéine p65 dans le compartiment nucléaire épithélial du tissu normal de la prostate sont associés à un faible risque de récidive biochimique. Par ailleurs, nous avons aussi observé que de faibles niveaux d'expression de la protéine 53BP1 dans le compartiment nucléaire épithéliale du tissu prostatique normal et cancéreux ont été associés à une plus faible incidence de métastases osseuses. Conclusion: Ces résultats confirment que p65 a une valeur pronostique chez les patients présentant un adénocarcinome de la prostate. Ces résultats suggèrent également que le marqueur 53BP1 peut aussi avoir une valeur pronostique chez les patients avec le cancer de la prostate. La validation d'autres marqueurs de RDA pourront également être corrélés aux résultats cliniques. De plus, avec un suivi des patients plus long, il se peut que ces résultats se traduisent par une corrélation avec la survie. Les niveaux d'activité de la RDA pourront éventuellement être utilisés en clinique dans le cadre du profil du patient comme le sont actuellement l’antigène prostatique spécifique (APS) ou le Gleason afin de personnaliser le traitement.