Tolérance et neutralité: incompatibles ou complémentaires?

La tolérance et la neutralité sont habituellement considérées comme des réponses interchangeables ou du moins complémentaires à des situations de conflit et de désaccord moral. Malgré cette association traditionnelle, plusieurs auteurs ont récemment contesté la complémentarité, voire même la compatibilité, de ces deux notions. Cet article examine tout d’abord deux arguments qui visent à établir l’incompatibilité de la tolérance et de la neutralité. Il montre ensuite que si ces arguments ne sont pas probants, en ce sens qu’ils ne parviennent pas à montrer l’impossibilité d’une conciliation entre tolérance et neutralité, ils mettent néanmoins en évidence deux difficultés qui se dressent sur le chemin d’une telle conciliation. Il introduit enfin une conception particulière de la tolérance fondée sur l’idée de justice et indique comment elle permet de remédier aux difficultés précédemment mises en évidence.

Rôle de CD47 dans l’induction de la tolérance in vivo

La tolérance orale permet la modulation de la réponse immunitaire à l’égard des antigènes exogènes présents dans la lumière intestinale. Essentiels à l’établissement d’une relation symbiotique entre le système immunitaire et la flore intestinale, l’induction et le maintien de la tolérance orale reposent sur différents mécanismes immunologiques. Parmi eux, l’induction de cellules T régulatrices par les cellules dendritiques et de mécanismes apoptotiques. Or, la glycoprotéine membranaire CD47 est impliquée, en périphérie, dans ces mécanismes. Cependant, le rôle de CD47 dans la tolérance orale n’est pas connu. À l’aide d’un modèle murin déficient en CD47, nous avons démontré principalement, que l’absence de CD47 est associée à une diminution de 50 % de la proportion de cellules dendrites myéloïdes CD11b+CD103- retrouvées dans les ganglions mésentériques. Suite au transfert adoptif de cellules T antigènes spécifiques dans nos différents modèles expérimentaux, on a, aussi, observé une diminution de 45 % de leur niveau d’activation dans les ganglions mésentériques. Malgré les effets observés, le CD47 n’est pas impliqué dans l’induction d’une réaction de tolérance orale secondaire à l’administration intragastrique de fortes doses d’ovalbumine. Cependant, nous avons démontré que CD47 est impliquée au niveau de la migration des cellules dendritiques de la peau et de certaines sous-populations retrouvées dans les ganglions mésentériques.

Rôle de la tolérance centrale et périphérique des lymphocytes T autoréactifs dans deux nouveaux modèles murins double transgéniques

Les maladies autoimmunes sont des affections chroniques, le plus souvent invalidantes, qui touchent plus de 5% de la population dans les pays développés. L’autoimmunité résulte de la rupture des mécanismes de tolérance du système immunitaire vis-à-vis des autoantigènes exprimés par les tissus de l’organisme, entraînant la destruction d’un ou de plusieurs organes-cibles par les lymphocytes T et/ou B. L’hépatite autoimmune et le diabète autoimmun se caractérisent par la destruction sélective des hépatocytes et des cellules beta pancréatiques, respectivement. De plus en plus d’arguments suggèrent une implication des lymphocytes T CD8+ dans le déclenchement, la progression et la régulation des réponses associées à plusieurs maladies autoimmunes. Dans ce projet, nous avons suivi l’évolution de clones de lymphocytes T CD8+ spécifiques à un antigène particulier dont le site d’expression différait. Pour ce faire, nous avons développé deux nouveaux modèles murins double transgéniques par croisement entre une lignée de souris exprimant un TCR transgénique spécifique à la nucléoprotéine (NP) du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), et une souris exprimant cette NP-LCMV : 1) uniquement dans les hépatocytes (modèle d’hépatite autoimmune), ou 2) simultanément dans le thymus et le pancréas (modèle de diabète autoimmun). L’avidité fonctionnelle des lymphocytes T CD8+ spécifiques à la NP chez les souris TCR transgéniques était inversement proportionnelle au niveau d’expression du TCR. Le répertoire lymphocytaire dans le thymus, la rate, les ganglions et le sang périphérique a été caractérisé pour chacune des lignées de souris double transgéniques, de même que la capacité fonctionnelle et le phénotype (marqueurs d’activation/mémoire) des lymphocytes T CD8+ autoréactifs. Chacun des deux nouveaux modèles présentés dans cette étude ont montré que les lymphocytes T CD8+ spécifiques à la NP sont aptes à briser la tolérance centrale et périphérique et à provoquer une réaction d’autoimmunité spontanée. Dans le modèle d’hépatite autoimmune, où l’expression de l’autoantigène était restreinte au foie, la surexpression du TCR transgénique a entraîné une délétion thymique quasi-totale des lymphocytes T CD8+ spécifiques à la NP prévenant le développement d’une hépatite spontanée. alors qu’un niveau de TCR comparable à celui d’une souris de type sauvage a permis une sélection positive des lymphocytes autoréactifs qui se sont accumulés dans le foie où ils se sont activés pour provoquer une hépatite autoimmune spontanée. Dans le modèle de diabète autoimmun, où l’autoantigène était exprimé dans le pancréas et le thymus, les souris des deux lignées double transgéniques ont montré une délétion thymique partielle, peu importe le niveau d’expression du TCR. Seuls les mâles adultes développaient un diabète spontané et une partie de leurs lymphocytes T CD8+ exprimaient une combinaison particulière de marqueurs d’activation/mémoire (CD44, CD122, PD-1). Cette population lymphocytaire était absente chez les souris femelles et les mâles sains. L’étude de la tolérance des lymphocytes T CD8+ autoréactifs dans nos deux nouveaux modèles murins double transgéniques a permis d’identifier des mécanismes alternatifs possiblement impliqués dans la tolérance et l’activation, et de mieux comprendre le rôle des lymphocytes T CD8+ autoréactifs dans le processus autoimmun menant à l’hépatite autoimmune et au diabète autoimmun. Ces découvertes seront utiles pour développer de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les lymphocytes T CD8+ autoréactifs.

La tolérance au sein de la société des peuples

Cet article s’intéresse à la problématique de la tolérance internationale dans la perspective du libéralisme politique. Il sera question d’ancrer notre réflexion dans l’horizon ouvert par John Rawls avec la parution en 1999 de The Law of Peoples. Bien que la contribution de Rawls offre plusieurs outils conceptuels, dont la société des peuples et le droit des peuples, pour penser la tolérance des peuples non libéraux, il faudra critiquer la cohérence et le contenu de sa théorie de la tolérance internationale. Cette double critique nous permettra au final de proposer trois idées de révision de la société des peuples et du droit des peuples, inspirées des travaux de Michel Seymour, qui ne tombent pas dans les mêmes pièges que The Law of Peoples.

Le problème de l'inclusion : l'insuffisance de la tolérance libérale

Le principe de tolérance libérale a certainement joué un rôle important depuis le XVII e siècle dans le processus de transformation sociale et politique des sociétés occidentales. De nombreuses luttes sociales ont été menées et remportées en s’appuyant sur ce principe que certains auteurs, dont Rawls, identifient comme étant un, sinon le principe central qui unit la tradition libérale. Les dernières décennies ont toutefois vu émerger de nouveaux motifs de lutte sociale, des demandes d’inclusion de nature nouvelle, que la tolérance libérale ne suffit plus à porter. La notion de reconnaissance semble permettre, et c’est ce que cet article s’attache à montrer, de pallier les lacunes d’une approche de la tolérance libérale qui ne parvient pas à accommoder les nouvelles formes de défis que posent les sociétés pluralistes occidentales. Une seconde thèse que propose cet article, à peine esquissée cependant, consiste à montrer que si le paradigme libéral n’est pas à la hauteur des attentes, le républicanisme est plus à même de répondre au problème de l’inclusion.

Anomalies de la tolérance au glucose secondaires à la fibrose kystique : relations avec le statut clinique

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Effets de l'entraînement physique sur la tolérance à l'effort maximal, l'incompétence chronotrope et la fréquence cardiaque de récupération

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La liberté de religion et les intérêts de l'enfant au Canada

"Mémoire présenté à la Faculté des études supérieures en vue de l'obtention du grade de LL.M. en droit option recherche"

À propos de The Practice of Liberal Pluralism de William Galston : un dialogue avec l’auteur

Document de travail

Mécanismes de défense immunitaire innée impliqués dans l’hépatite aiguë induite par le virus de l’hépatite murine de type 3

Le virus de l’hépatite murine de type 3 (MHV3) est un excellent modèle animal pour l’étude des différents désordres immunologiques lors d’infections virales. L’hépatite aiguë fulminante induite par ce virus chez la souris susceptible C57BL/6 se caractérise par la présence de plusieurs foyers nécrotiques et inflammatoires dans le foie associée à une immunodéficience en lymphocytes B et T, tuant les souris entre 3 et 5 jours post-infection. L’évolution rapide de cette maladie virale suggère un débalancement dans les mécanismes de l’immunité naturelle sous le contrôle des cellules NK et NK-T et un bris de l’équilibre entre la tolérance hépatique et la réponse inflammatoire. Afin d’élucider les rôles respectifs des différents mécanismes de la défense innée impliqués dans le développement de l’hépatite aiguë, des infections in vivo ont été réalisées chez des souris C57BL/6 avec la souche pathogène L2-MHV3 ou avec des variants du virus MHV3. Ces derniers possèdent des tropismes différents pour les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques et les cellules de Kupffer, tels que les virus faiblement atténué 51.6-MHV3, fortement atténué CL12-MHV3 et non pathogène YAC-MHV3. Ces études in vivo ont montré une diminution des cellules NK spléniques et myéloïdes suite à une infection avec le virus MHV3. Cette chute en cellules NK spléniques reflète un recrutement de ces cellules au niveau du foie. Par contre, les cellules NK se sont avérées permissives à la réplication virale entraînant un processus d’apoptose suite à la formation de syncétia induits par le virus. Les niveaux de recrutement et d’apoptose des cellules NK et NK-T dans le foie reflètent la pathogénicité des variants MHV3 durant les trois premiers jours de l’infection virale bien que les cellules NK recrutées au niveau du foie maintiennent leur activité cytotoxique. L’ajout des IL-12 et IL-18, qui sont normalement diminués lors de l’hépatite aiguë, provoque une production synergique d’IFN-g par les cellules NK, résultant d’une interaction entre l’activation de la voie p38 MAPK et la réplication virale. Par ailleurs, le récepteur viral CEACAM1a (carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule 1a) serait essentiel à cette synergie, mais exercerait aussi une action inhibitrice dans la production de l’IFN-g. D’autre part, les niveaux de production des cytokines immunosuppressives IL-10, TGF-b et PGE2, impliquées dans la tolérance hépatique et particulièrement produites par les cellules de Kupffer et les cellules endothéliales sinusoïdales, sont en relation inverse avec le degré de pathogénicité des variants du virus MHV3. Finalement, le virus pathogène L2-MHV3 déclenche la production de cytokines inflammatoires par les macrophages, tels que l’IL-6 et le TNF-a. L’induction de ces cytokines par les macrophages serait indépendante de la présence de la molécule CEACAM1a. Cette stimulation est plutôt reliée à la fixation des particules virales sur des récepteurs TLR2, en association avec les régions riches en héparanes sulfates. Tous ces résultats mettent en évidence de nouveaux mécanismes par lesquels le virus MHV3 peut diminuer l’efficacité des mécanismes de l’immunité naturelle sous le contrôle des cellules NK et NK-T intrahépatiques, suite à une stimulation de l’inflammation résultant du bris de la tolérance hépatique.

L’impact d’une diète néonatale déficiente en nutriments essentiels à la défense antioxydante sur le métabolisme énergétique à long terme

Les prématurés subissent un stress oxydant qui résulte d’une défense antioxydante faible et/ou d’une charge oxydante. Des données suggèrent qu’un stress oxydant peut affecter le métabolisme énergétique et mener au syndrome métabolique. Hypothèse: Une faible défense antioxydante tôt dans la vie est suffisante pour affecter le métabolisme énergétique à long terme. Méthodes: Quatre groupes de cobayes (n=21) ont reçu entre leurs 3e et 7e jours de vie une diète standard (C-1sem, C-14sem) ou une diète déficiente (DC-1sem, DC-14sem). À 7 jours, les groupes C-1sem et DC-1sem ont été sacrifiés, le plasma et le foie collectés. Les groupes C-14sem et DC-14sem ont reçu la diète standard jusqu’à 14sem de vie. La glycémie et les triglycérides plasmatiques ont été mesurés à 1, 3, 11, et 13-14sem. La tolérance au glucose a été évaluée à 13sem. Les antioxydants hépatiques et les protéines régulant le métabolisme énergétique ont été analysés à 1 et 14sem. Résultats: Un statut redox oxydé du glutathion était associé avec la diète déficiente et était maintenu oxydé au moins jusqu’à 14sem (p<0.01). Les faibles niveaux de triglycérides plasmatiques et de glycémies, ainsi qu’une meilleure tolérance au glucose à 14sem (p<0.05) étaient associés avec un statut redox plus oxydé. Conclusion: Le faible taux de glutathion observé chez les prématurés a été reproduit dans notre modèle. Puisque nos données suggèrent un rôle protecteur d’un redox plus oxydé et que l’environnement redox est un important régulateur métabolique influençant le développement, il faudrait faire attention avant d’initier des traitements antioxydants agressifs chez les prématurés.

Étude du rôle de la tyrosine kinase Src dans la régulation de la signalisation des récepteurs opioïdes delta (∆OR)

Les opioïdes sont les analgésiques les plus efficaces mais leur utilisation est limitée par la tolérance, un processus lié en partie à la désensibilisation des récepteurs. Le rôle de la présente étude était de mieux caractériser le processus de désensibilisation des récepteurs et plus particulièrement, d’étudier le rôle de la tyrosine kinase Src sur la régulation de la signalisation des récepteurs delta opioïdes. Nos résultats démontrent que l’inhibition pharmacologique avec PP2 (à faible concentration : 20- 40µM) ou encore l’inhibition moléculaire de la kinase avec de faibles concentrations d’ADN d’un mutant dominant inactif de Src (0,2µg/ml) potentialise l’amplitude et la durée de l’activation de la cascade ERK lorsqu’un agoniste, DPDPE (1µM; 5 min), se lie aux récepteurs. Nous avons également démontré que de fortes concentrations d’inhibiteurs de Src (80 et 100µM de PP2 ou 1µg/ml d’ADN du mutant dominant négatif) bloquent la cascade des MAPK suivant la stimulation de DOR par l’agoniste DPDPE. Ces observations indiquent que Src a un effet biphasique sur l’activité de ERK : l’inhibition complète de Src inhibe l’activité de la cascade MAPK alors qu’une inhibition modérée potentialise cette même cascade. Nous pensons aussi que de fortes concentrations des bloqueurs de Src interfèrent avec l’activation de ERK alors que de faibles concentrations interfèrent avec la désensibilisation des récepteurs. Cette possibilité a été testée à l’aide d’essais d’accumulation d’AMPc qui visaient à évaluer l’effet des bloqueurs de Src (PP2, 20 µM; 1h) sur la désensibilisation induite par un agoniste. L'activation de DOR par DPDPE inhibe la production d’AMPc, préalablement stimulée par du forskolin, de façon dose-dépendante. Le maximum d'inhibition observé est de 61%, mais lors d’un prétraitement au DPDPE (1 µM, 30 min) l’inhibition maximale est réduite à 72% de l’inhibition initiale observée. Cependant, un prétraitement des cellules au PP2 (20µM pendant 1 heure) avant d’effectuer la désensibilisation protège contre cette désensibilisation. L’effet protecteur des bloqueurs de Src n’entraîne pas de changement au niveau de l’internalisation des DOR mais l’altération de leur internalisation via un mutant tronqué du DOR ou via un milieu sucré hypertonique (0.4M de saccharose) réduit cette protection. Ces données suggèrent alors que l’internalisation optimale du récepteur est nécessaire pour que l’effet protecteur prenne place. Nous concluons donc que Src contribue à la désensibilisation de DOR après que l’internalisation du DOR soit survenue.

La danse des fantômes à la cour Suprême du Canada: les droits autochtones pendant le premier quart de siècle de l'article 35 de la loi constitutionnelle, 1982

Titre de la page de titre additionnel: Ghost dancing at the Supreme Court of Canada : indigenous rights during the First quarter century of s.35.of Canada's Constitution Act, 1982.

Comparaison des mécanismes de régulation des isoformes a et b des récepteurs 5-HT4

Les actions thérapeutiques des antidépresseurs, disponibles actuellement, requièrent plusieurs semaines de traitement. Ce délai est dû aux adaptations des sites pré et post-synaptiques qui, respectivement, augmentent la disponibilité synaptique des monoamines sérotonine et noradrénaline (5-HT et NA), et entraînent les changements neuroplastiques modifiant la fonction neuronales dans les régions limbiques. Il a été récemment observé, chez un modèle animal de dépression, que l’agoniste RS67333 des récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT4 produisait des changements comportementaux, électrophysiologiques, cellulaires et biochimiques, tel qu’observé chez les antidépresseurs. Ces changements apparaissent seulement après 3 jours de traitement tandis que les antidépresseurs nécessitent souvent plusieurs semaines. De plus, l’activation des récepteurs 5-HT4 ne générait pas de tolérance, et cela pendant 21 jours de traitement. Seulement, les propriétés de signalisation et de régulation de ces récepteurs sont très loin d’êtres établies. Nous avons alors voulu mieux caractériser ces deux aspects de leur fonction, en se concentrant d’avantage sur les isoformes a et b, fortement exprimés dans le système limbique. Pour cela, nous avons voulu évaluer d’abord leur capacité de production d’AMPc dans un système hétérologue. Les essais d’accumulation d’AMPc démontrent que les deux isoformes sont capables de moduler positivement et négativement des niveaux d’AMPc en présence de 5-HT. Par contre, la stimulation au RS67333 induit seulement une augmentation du niveau d’AMPc dans les deux cas. Ensemble, ces observations indiquent que les deux isoformes sont capables de coupler à l’adénylate cyclase à travers les protéines Gαs et Gαi. La quantification des récepteurs internalisés a montré que l’isoforme b internalisait plus efficacement que l’isoforme a suite à l’incubation à la 5-HT (61 ± 3 % pour le b vs 40 ± 2 % pour le a). Les protéines kinases PKA et PKC n’étaient pas impliquées dans cette différence, toutefois, la PKC a été trouvée essentielle à l’internalisation des deux isoformes. L’internalisation de l’isoforme b par 5-HT n’a pas été affecté par la surexpression de forme inactive de GRK2 (GRK2- K220R) et a été partiellement inhibé par un mutant négative de la β-arrestine (βarr(319-418)), tandis que l’internalisation de l’isoforme a a été bloquée par les deux. Ces observations indiquent que les mécanismes d’internalisation des deux isoformes du récepteur 5-HT4 les plus abondants dans le système nerveux central sont distincts. Des comportements spécifiques à chaque isoforme ont aussi été constatés au niveau de la régulation fonctionnelle suite à l’exposition au RS67333, qui désensibilise seulement l’isoforme b. D’après nos observations, nous avons conclu que les isoformes a et b diffèrent dans leur propriétés de signalisation et de régulation. L’incapacité du RS67333 à désensibiliser l’isoforme a fournit un substrat moléculaire pour les effets antidépressifs prolongés de cet agoniste dans les études pré-cliniques.

The role of DcR3 in systemic lupus erythematosus and islet β-Cell viability and function

Le récepteur DcR3 (Decoy receptor 3) est un membre de la famille des récepteurs aux facteurs de nécrose tumorale (TNF). Il est fortement exprimé dans les tissus humains normaux ainsi que les tumeurs malignes. DcR3 est un récepteur pour trois ligands de la famille du TNF tels que FasL, LIGHT et TL1A. Étant une protéine soluble donc dépourvue de la portion transmembranaire et intracytoplasmique, le récepteur DcR3 est incapable d’effectuer une transduction de signal intracellulaire à la suite de son interaction avec ses ligands. De ce fait, DcR3 joue un rôle de compétiteur pour ces derniers, afin d’inhiber la signalisation via leurs récepteurs fonctionnels tels que Fas, HVEM/LTbetaR et DR3. Lors de nos précédentes études, nous avons pu démontrer, que DcR3 pouvaist moduler la fonction des cellules immunitaires, et aussi protéger la viabilité des îlots de Langerhans. À la suite de ces résultats, nous avons généré des souris DcR3 transgéniques (Tg) en utilisant le promoteur du gène β-actine humaine afin d’étudier plus amplement la fonction de ce récepteur. Les souris Tg DcR3 ont finalement développé le syndrome lupus-like (SLE) seulement après l’âge de 6 mois. Ces souris présentent une variété d'auto-anticorps comprenant des anticorps anti-noyaux et anti-ADN. Elles ont également manifesté des lésions rénales, cutanées, hépatiques et hématopoïétiques. Contrairement aux modèles de lupus murin lpr et gld, les souris DcR3 sont plus proche du SLE humain en terme de réponse immunitaire de type Th2 et de production d'anticorps d'anti-Sm. En péus, nous avons constaté que les cellules hématopoïétiques produisant DcR3 sont suffisantes pour causer ces pathologies. DcR3 peut agir en perturbant l’homéostasie des cellules T pour interférer avec la tolérance périphérique, et ainsi induire l'autoimmunité. Chez l'humain, nous avons détecté dans le sérum de patients SLE des niveaux élevés de la protéine DcR3. Chez certains patients, comme chez la souris, ces niveaux sont liés directement aux titres élevés d’IgE. Par conséquent, DcR3 peut représenter un facteur pathogénique important du SLE humain. L’étude des souris Tg DcR3, nous a permis aussi d’élucider le mécanisme de protection des îlots de Langerhans. Le blocage de la signalisation des ligands LIGHT et TL1A par DcR3 est impliqué dans une telle protection. D'ailleurs, nous avons identifié par ARN microarray quelques molécules en aval de cette interaction, qui peuvent jouer un rôle dans le mécanisme d’action. Nous avons par la suite confirmé que Adcyap1 et Bank1 joue un rôle critique dans la protection des îlots de Langerhans médiée par DcR3. Notre étude a ainsi élucidé le lien qui existe entre la signalisation apoptotique médiée par Fas/FasL et la pathogénèse du SLE humain. Donc, malgré l’absence de mutations génétiques sur Fas et FasL dans le cas de cette pathologie, DcR3 est capable de beoquer cette signalisation et provoquer le SLE chez l’humain. Ainsi, DcR3 peut simultanément interférer avec la signalisation des ligands LIGHT et TL1A et causer un phénotype plus complexe que les phénotypes résultant de la mutation de Fas ou de FasL chez certains patients. DcR3 peut également être utilisé comme paramètre diagnostique potentiel pour le SLE. Les découvertes du mécanisme de protection des îlots de Langerhans par DcR3 ouvrent la porte vers de nouveaux horizons afin d'explorer de nouvelles cibles thérapeutiques pour protéger la greffe d'îlots.