Use of anti-infective drugs during pregnancy : prevalence, predictors of use and the risk of preterm birth and small-for-gestational-age newborns

Résumé: Les anti-infectieux sont parmi les médicaments les plus utilisés pendant la grossesse. Les indications pour l’utilisation de ces médicaments, telles que les infections bactériennes, figurent parmi les facteurs de risque les plus importants pour la prématurité et les enfants nés petits pour l'âge gestationnel («Small-for-gestational-age », SGA). Ces complications de la grossesse peuvent avoir des incidences sur la santé du nouveau né et sur son développement futur. Compte tenu des impacts sur la santé de la mère et de l’enfant, la prise en charge et le traitement efficace de ces infections sont impératifs. Cependant, l'utilisation des anti-infectieux, pour éviter des issues de grossesse défavorables, fait l’objet d’une controverse dans la littérature. Cette controverse est en partie liée à la qualité méthodologique discutable des études disponibles sur le sujet. Les quatre études présentées dans cette thèse ont donc pour objectif d’investiguer l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse ainsi que d’évaluer le risque de prématurité et de SGA après utilisation de ces médicaments en période gestationnelle. Une révision systématique de la littérature sur l’utilisation du métronidazole durant la grossesse est également présentée. Nous avons utilisé, comme source de données le Registre des Grossesses du Québec, une cohorte longitudinale conçue à partir du jumelage de trois bases de données administratives de la province du Québec (RAMQ, Med-Echo et ISQ). Le registre fournit des informations sur les prescriptions, les services pharmaceutiques et médicaux, ainsi que des donnés sur les soins d’hospitalisation de courte durée et démographiques. Les deux premières études présentées dans cette thèse ont eu pour objectif d’évaluer la prévalence, les tendances, les indications et les prédicteurs de l’utilisation des anti-infectieux dans une cohorte, extraite du registre, de 97 680 femmes enceintes. A l’aide d’un devis cas-témoins, les 2 dernières études ont mesuré l’association entre l’utilisation d’anti-infectieux durant les 2 derniers trimestres de grossesse et le risque de prématurité et de SGA, respectivement. Un cas de prématurité a été défini comme un accouchement survenu avant 37 semaines de gestation. Un cas de SGA a été défini comme l’accouchement d’un enfant dont le poids à la naissance se situe sous le 10ème percentile du poids normalisé à la naissance (compte tenu de l’âge gestationnel et du sexe du bébé). Les données ont été recueillies pour les agents systémiques oraux, ainsi que pour les classes et les agents individuels. Nos résultats ont montré que la prévalence de l’utilisation des anti-infectieux durant la grossesse était comparable à celle d’autres études déjà publiées (25%). Nous avons observé une augmentation de l’utilisation des agents plus anciens et ayant des profils d’innocuité connus. Les prédicteurs de l’usage en début de grossesse identifiés sont : avoir eu plus de deux différentes prescriptions (OR ajusté = 3,83, IC 95% : 3,3-4,3), avoir eu un diagnostic d’infection urinaire (OR= 1,50, IC 95% : 1,3-1,8) et un diagnostic d’infection respiratoire (OR= 1,40, IC 95% : 1,2-1,6). L’utilisation des macrolides a été associée à une diminution du risque de prématurité (OR =0,65, IC 95% : 0,50-0,85). En revanche, les femmes ayant été exposées au métronidazole ont vu leur risque augmenté de 80% (OR=1,81, IC 95% : 1,30-2,54). L’utilisation d’azithromycine a été associée à une diminution importante du risque chez les femmes ayant un diagnostic de rupture prématurée des membranes (OR=0,31, IC 95% : 0,10-0,93). Cependant, l'utilisation de sulfaméthoxazole-triméthoprime (SXT) a été significativement associée à une augmentation du risque de SGA (OR= 1,61, IC 95% : 1,16-2,23), tandis que celle des anti-infectieux urinaires a été associée à une diminution du risque (OR= 0,80, 95%CI : 0.65-0.97). Les conclusions de nos travaux suggèrent que l’utilisation des macrolides et des pénicillines diminuent le risque de prématurité et de SGA. Nous devons considérer l'utilisation de différents choix thérapeutiques tels que l’azithromycine, lors de la prise en charge des infections pouvant induire la prématurité et le SGA.

Études in vivo et in vitro sur le potentiel néphroprotecteur de plantes médicinales anti-diabétiques de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie-James

Notre équipe a identifié le thé Labrador [Rhododendron groenlandicum L. (Ericaceae)] comme une plante potentiellement antidiabétique de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale. Dans la présente étude, nous avons évalué les effets néphroprotecteurs potentiels de la plante. De la microalbuminurie et de la fibrose rénale ont été développées chez des souris alimentées avec une diète grasse (DG). Le R. groenlandicum améliore d’une façon non-significative la microalbuminurie, avec des valeurs de l’aire sous la courbe (ACR) diminuant de 0.69 à 0.53. La valeur de la fibrose rénale qui était, à l’origine, de 4.85 unités arbitraires (UA) dans des souris alimentées à la DG, a chuté à 3.27 UA après avoir reçu un traitement de R. groenlandicum. Le R. groenlandicum a réduit la stéatose rénale de presque la moitié alors que l’expression du facteur de modification Bcl-2 (Bmf) a chuté de 13.96 UA à 9.43 UA. Dans leur ensemble les résultats suggèrent que le traitement avec R. groenlandicum peut améliorer la fonction rénale altérée par DG. Dans l’étude subséquente, notre équipe a identifié 17 espèces de la forêt boréale, de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale, qui ont présenté des activités biologiques prometteuses in vitro et in vivo dans le contexte du DT2. Nous avons maintenant examiné ces 17 extraits afin d’identifier lesquels possèdent un potentiel cytoprotecteur rénale en utilisant des cellules Madin Darby Canine Kidney (MDCK) mises à l’épreuve dans un médium hypertonique. Nous concluons que plusieurs plantes antidiabétiques Cris exercent une activité de protection rénale qui pourrait être pertinente dans le contexte de la néphropathie diabétique (ND) qui affecte une proportion importante des Cris. La G. hispidula et la A. balsamea sont parmi les plantes les plus puissantes dans ce contexte et elles semblent protectrices principalement en inhibant la caspase 9 dans la voie de signalisation apoptotique mitochondriale. Finalement, nous avons utilisé une approche de fractionnement guidée par un test biologique pour identifier les fractions actives et les composés de A. balsamea avec un potentiel de protection rénale in vitro dans des cellules MDCK mises au défi avec un médium hypertonique. La fraction d’hexane (Hex) possède le potentiel le plus élevé parmi toutes les fractions de solvant contre les dommages cellulaires induits par le stress hypertonique. Dans des études précédentes, trois composés purs ont été identifiés à partir de la fraction Hex, à savoir, l’acide abiétique, l’acide déhydroabiétique et le squalène. L’acide abiétique se distinguait par son effet puissant dans le maintien de la viabilité des cellules MDCK (AnnV-/PI-) à un niveau relativement élevé (augmentation de 25.48% relative au stress hypertonique, P<0.0001), ainsi qu’une réduction significative (diminution de 20.20% par rapport au stress hypertonique, P<0.0001) de l’apoptose de stade précoce (AnnV+/PI-). L’acide abiétique peut donc servir à normaliser les préparations traditionnelles d’A. balsamea et à trouver des applications potentielles dans le traitement de la néphropathie diabétique. Les trois études ont été intrinsèquement liées les unes aux autres, par conséquent, nous avons réussi à identifier R. groenlandicum ainsi que A. balsamea comme nouvelles plantes prometteuses contre la néphropathie diabétique. Nous croyons que ces résultats profiteront à la communauté crie pour la gestion des complications diabétiques, en particulier la néphropathie diabétique. En parallèle, nos données pourraient faire avancer l'essai clinique de certaines plantes médicinales de la pharmacopée traditionnelle des Cris de la Baie James orientale du Canada.