Autocrine loop in the purinergic control of airway surface liquid volume : monitoring with a novel side-view imaging technique

La Fibrose Kystique (FK) est une maladie dégénérative qui entraine une dégénération des poumons dû au problème de clairance mucociliaire (CMC). Le volume de surface liquide (SL) couvrant les cellules pulmonaires est essentiel à la clairance de mucus et au combat contre les infections. Les nucléotides extracellulaires jouent un rôle important dans la CMC des voies aériennes, en modifiant le volume de la SL pulmonaire. Cependant, les mécanismes du relâchement de l’ATP et de leurs déplacements à travers la SL, restent inconnus. Des études ultérieures démontrent que l’exocytose d’ATP mécano-sensible et Ca2+-dépendant, dans les cellules A549, est amplifié par les actions synergétiques autocrine/paracrine des cellules avoisinantes. Nous avions comme but de confirmer la présence de la boucle purinergique dans plusieurs modèles de cellules épithéliales et de développer un système nous permettant d’observer directement la SL. Nous avons démontrés que la boucle purinergique est fonctionnelle dans les modèles de cellules épithéliales examinés, mis appart les cellules Calu-3. L’utilisation de modulateur de la signalisation purinergique nous a permis d’observer que le relâchement d’ATP ainsi que l’augmentation du [Ca2+]i suivant un stress hypotonique, sont modulés par le biais de cette boucle purinergique et des récepteurs P2Y. De plus, nous avons développé un système de microscopie qui permet d’observer les changements de volume de SL en temps réel. Notre système permet de contrôler la température et l’humidité de l’environnement où se trouvent les cellules, reproduisant l’environnement pulmonaire humain. Nous avons démontré que notre système peut identifier même les petits changements de volume de SL.

The dynamics of sustained reentry in a loop model with discrete gap junction resistance

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Effect of levodopa on cortico-striatal and cortico-cerebellar circuits in Parkinson's disease

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune. Les symptômes principalement observés chez les patients atteints de la MP sont la rigidité, les tremblements, la bradykinésie et une instabilité posturale. Leur sévérité est souvent asymétrique. La cause principale de ces symptômes moteurs est la dégénérescence du circuit dopaminergique nigro-striatal qui mène à un débalancement d’activité du circuit cortico-striatal. Ce débalancement de circuits est le point essentiel de cette thèse. Dans les protocoles de recherche décrits ici, des patients atteints de la MP (avant et après une dose de levodopa) et des participants contrôles sains ont effectué des mouvements auto-initiés ou en réponse à des stimulis externes pendant que l’on mesurait leur activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Dans cette thèse, nous abordons et mettons en évidence quatre (4) points principaux. En première partie (chapitre 2), nous présentons un recensement de la littérature sur les cicruits cortico-striataux et cortico-cérébelleux dans la MP. En utilisant des méthodes de neuroimagerie, des changements d’activité cérébrale et cérébelleuse ont été observés chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Même si les augmentations d’activité du cervelet ont souvent été attribuées à des mécanismes compensatoires, nos résultats suggèrent qu’elles sont plus probablement liées aux changements pathophysiologiques de la MP et à la perturbation du circuit cortico-cérébelleux. En général, nous suggérons (1) que le circuit cortico-cérébelleux est perturbé chez les patients atteints de la MP, et que les changements d’activité du cervelet sont liés à la pathophysiologie de la MP plutôt qu’à des mécanismes compensatoires. En deuxième partie (chapitre 3), nous discutons des effets de la levodopa sur les hausses et baisses d’activité observés chez les patients atteints de la MP, ainsi que sur l’activité du putamen pendant les mouvements d’origine interne et externe. De nombreuses études en neuroimagerie ont montré une baisse d’activité (hypo-activité) préfrontale liée à la déplétion de dopamine. En revanche, l’utilisation de tâches cognitives a montré des augmentations d’activité (hyper-activité) corticale chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Nous avons suggéré précédemment que ces hypo- et hyper-activités des régions préfrontales dépendent de l’implication du striatum. Dans cette thèse nous suggérons de plus (2) que la levodopa ne rétablit pas ces hyper-activations, mais plutôt qu’elles sont liées à la perturbation du circuit méso-cortical, et aussi possiblement associées à l’administration de médication dopaminergique à long terme. Nous montrons aussi (3) que la levodopa a un effet non-spécifique à la tâche sur l’activité du circuit cortico-striatal moteur, et qu’elle n’a pas d’effet sur l’activité du circuit cortico-striatal cognitif. Nous montrons enfin (chapitre 4) que la levodopa a un effet asymétrique sur les mouvements de la main droite et gauche. À peu près 50% des patients atteints de la MP démontrent une asymétrie des symptômes moteurs, et ceci persiste à travers la durée de la maladie. Nos résultats suggèrent (4) que la levodopa pourrait avoir un plus grand effet sur les patrons d’activations des mouvements de la main la plus affectée.