Étude des interactions supramoléculaires par modélisation moléculaire

L’avancée des infrastructures informatiques a permis l’émergence de la modélisation moléculaire. À cet effet, une multitude de modèles mathématiques sont aujourd’hui disponibles pour simuler différents systèmes chimiques. À l’aide de la modélisation moléculaire, différents types d’interactions chimiques ont été observés. À partir des systèmes les plus simples permettant l’utilisation de modèles quantiques rigoureux, une série d’approximations a été considérée pour rendre envisageable la simulation de systèmes moléculaires de plus en plus complexes. En premier lieu, la théorie de la fonctionnelle de densité dépendante du temps a été utilisée pour simuler les énergies d’excitation de molécules photoactives. De manière similaire, la DFT indépendante du temps a permis la simulation du pont hydrogène intramoléculaire de structures analogues au 1,3,5-triazapentadiène et la rationalisation de la stabilité des états de transition. Par la suite, la dynamique moléculaire et la mécanique moléculaire ont permis de simuler les interactions d’un trimère d’acide cholique et d’un pyrène dans différents solvants. Cette même méthodologie a été utilisée pour simuler les interactions d’un rotaxane-parapluie à l’interface d’un système biphasique. Finalement, l’arrimage moléculaire et les fonctions de score ont été utilisés pour simuler les interactions intermoléculaires entre une protéine et des milliers de candidats moléculaires. Les résultats ont permis de mettre en place une stratégie de développement d’un nouvel inhibiteur enzymatique.

Une nouvelle approche computationnelle pour la découverte des sites de fixation de facteurs de transcription à l’ADN, adaptée aux données de ChIP-chip et de ChIP-séquençage

Les facteurs de transcription sont des protéines spécialisées qui jouent un rôle important dans différents processus biologiques tel que la différenciation, le cycle cellulaire et la tumorigenèse. Ils régulent la transcription des gènes en se fixant sur des séquences d’ADN spécifiques (éléments cis-régulateurs). L’identification de ces éléments est une étape cruciale dans la compréhension des réseaux de régulation des gènes. Avec l’avènement des technologies de séquençage à haut débit, l’identification de tout les éléments fonctionnels dans les génomes, incluant gènes et éléments cis-régulateurs a connu une avancée considérable. Alors qu’on est arrivé à estimer le nombre de gènes chez différentes espèces, l’information sur les éléments qui contrôlent et orchestrent la régulation de ces gènes est encore mal définie. Grace aux techniques de ChIP-chip et de ChIP-séquençage il est possible d’identifier toutes les régions du génome qui sont liées par un facteur de transcription d’intérêt. Plusieurs approches computationnelles ont été développées pour prédire les sites fixés par les facteurs de transcription. Ces approches sont classées en deux catégories principales: les algorithmes énumératifs et probabilistes. Toutefois, plusieurs études ont montré que ces approches génèrent des taux élevés de faux négatifs et de faux positifs ce qui rend difficile l’interprétation des résultats et par conséquent leur validation expérimentale. Dans cette thèse, nous avons ciblé deux objectifs. Le premier objectif a été de développer une nouvelle approche pour la découverte des sites de fixation des facteurs de transcription à l’ADN (SAMD-ChIP) adaptée aux données de ChIP-chip et de ChIP-séquençage. Notre approche implémente un algorithme hybride qui combine les deux stratégies énumérative et probabiliste, afin d’exploiter les performances de chacune d’entre elles. Notre approche a montré ses performances, comparée aux outils de découvertes de motifs existants sur des jeux de données simulées et des jeux de données de ChIP-chip et de ChIP-séquençage. SAMD-ChIP présente aussi l’avantage d’exploiter les propriétés de distributions des sites liés par les facteurs de transcription autour du centre des régions liées afin de limiter la prédiction aux motifs qui sont enrichis dans une fenêtre de longueur fixe autour du centre de ces régions. Les facteurs de transcription agissent rarement seuls. Ils forment souvent des complexes pour interagir avec l’ADN pour réguler leurs gènes cibles. Ces interactions impliquent des facteurs de transcription dont les sites de fixation à l’ADN sont localisés proches les uns des autres ou bien médier par des boucles de chromatine. Notre deuxième objectif a été d’exploiter la proximité spatiale des sites liés par les facteurs de transcription dans les régions de ChIP-chip et de ChIP-séquençage pour développer une approche pour la prédiction des motifs composites (motifs composés par deux sites et séparés par un espacement de taille fixe). Nous avons testé ce module pour prédire la co-localisation entre les deux demi-sites ERE qui forment le site ERE, lié par le récepteur des œstrogènes ERα. Ce module a été incorporé à notre outil de découverte de motifs SAMD-ChIP.

Rationalizability of Choice Functions on General Domains without Full Transitivity

The rationalizability of a choice function by means of a transitive relation has been analyzed thoroughly in the literature. However, not much seems to be known when transitivity is weakened to quasi-transitivity or acyclicity. We describe the logical relationships between the different notions of rationalizability involving, for example, the transitivity, quasi-transitivity, or acyclicity of the rationalizing relation. Furthermore, we discuss sufficient conditions and necessary conditions for rational choice on arbitrary domains. Transitive, quasi-transitive, and acyclical rationalizability are fully characterized for domains that contain all singletons and all two-element subsets of the universal set.

Functional Forms and Educational Production Functions

Different Functional Forms Are Proposed and Applied in the Context of Educational Production Functions. Three Different Specifications - the Linerar, Logit and Inverse Power Transformation (Ipt) - Are Used to Explain First Grade Students' Results to a Mathematics Achievement Test. with Ipt Identified As the Best Functional Form to Explain the Data, the Assumption of Differential Impact of Explanatory Variables on Achievement Following the Status of the Student As a Low Or High Achiever Is Retained. Policy Implications of Such Result in Terms of School Interventions Are Discussed in the Paper.

Efficient Strategy-Proof Allocation Functions in Linear Production Economies

In a linear production model, we characterize the class of efficient and strategy-proof allocation functions, and the class of efficient and coalition strategy-proof allocation functions. In the former class, requiring equal treatment of equals allows us to identify a unique allocation function. This function is also the unique member of the latter class which satisfies uniform treatment of uniforms.

Infinite-Horizon Choice Functions

We analyze infinite-horizon choice functions within the setting of a simple linear technology. Time consistency and efficiency are characterized by stationary consumption and inheritance functions, as well as a transversality condition. In addition, we consider the equity axioms Suppes-Sen, Pigou-Dalton, and resource monotonicity. We show that Suppes-Sen and Pigou-Dalton imply that the consumption and inheritance functions are monotone with respect to time—thus justifying sustainability—while resource monotonicity implies that the consumption and inheritance functions are monotone with respect to the resource. Examples illustrate the characterization results.

Self-Selective Social Choice Functions

It is not uncommon that a society facing a choice problem has also to choose the choice rule itself. In such situation voters’ preferences on alternatives induce preferences over the voting rules. Such a setting immediately gives rise to a natural question concerning consistency between these two levels of choice. If a choice rule employed to resolve the society’s original choice problem does not choose itself when it is also used in choosing the choice rule, then this phenomenon can be regarded as inconsistency of this choice rule as it rejects itself according to its own rationale. Koray (2000) proved that the only neutral, unanimous universally self-selective social choice functions are the dictatorial ones. Here we in troduce to our society a constitution, which rules out inefficient social choice rules. When inefficient social choice rules become unavailable for comparison, the property of self-selectivity becomes weaker and we show that some non-trivial self-selective social choice functions do exist. Under certain assumptions on the constitution we describe all of them.

Role of the protein tyrosine phosphatase DEP-1 in Src activation and the mediation of biological cell functions of endothelial and breast cancer cells

L’implication des protéines tyrosines phosphatases (PTPs) dans la régulation de la signalisation et la médiation des fonctions cellulaires a été bien établie dans les dernières années. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les PTPs régulent les processus fondamentaux tels que l’angiogenèse demeurent méconnus. Il a été rapporté que l’expression de la PTP DEP-1 (Density-enhanced phosphatase 1) augmente avec la densité cellulaire et corrèle avec la déphosphorylation du récepteur VEGFR2. Cette déphosphorylation contribue à l’inhibition de contact dans les cellules endothéliales à confluence et diminue l’activité du VEGFR2 en déphosphorylant spécifiquement ses résidus catalytiques Y1054/1059. De plus, la plupart des voies de signalisation en aval du VEGFR2 sont diminuées sauf la voie Src-Gab1-AKT. DEP-1 déphosphoryle la Y529 de Src et contribue à la promotion de la survie dans les cellules endothéliales. L’objectif de cette thèse est de mieux définir le rôle de DEP-1 dans la régulation de l’activité de Src et les réponses biologiques dans les cellules endothéliales. Nous avons identifié les résidus Y1311 et Y1320 dans la queue C-terminale de DEP-1 comme sites majeurs de phosphorylation en réponse au VEGF. La phosphorylation de ces résidus est requise pour l’activation de Src et médie le remodelage des jonctions cellules-cellules dépendantes de Src. Ce remodelage induit la perméabilité, l’invasion et la formation de capillaires en réponse au VEGF. Nos résultats démontrent que la phosphorylation de DEP-1 sur résidu tyrosine est requise pour diriger la spécificité de DEP-1 vers son substrat Src. Les travaux révèlent pour la première fois un rôle positif de DEP-1 sur l’induction du programme angiogénique des cellules endothéliales. En plus de la phosphorylation sur tyrosine, DEP-1 est constitutivement phosphorylé sur la thréonine 1318 situé à proximité de la Y1320 en C-terminal. Cette localisation de la T1318 suggère que ce résidu pourrait être impliqué dans la régulation de la Y1320. En effet, nous avons observé que la T1318 de DEP-1 est phosphorylée potentiellement par CK2, et que cette phosphorylation régule la phosphorylation de DEP-1 sur tyrosine et sa capacité de lier et d’activer Src. En accord avec ces résultats, nos travaux révèlent que la surexpression du mutant DEP-1 T1318A diminue le remodelage des jonctions cellules-cellules et par conséquent la perméabilité. Nos résultats suggèrent donc que la T1318 de DEP-1 constitue un nouveau mécanisme de contrôle de la phosphorylation sur tyrosine et que ceci résulte en l’activation de Src et l’induction des fonctions biologiques des cellules endothéliales en réponse au VEGF. Suite à ces travaux dans les cellules endothéliales qui démontrent un rôle positif de DEP-1 dans la médiation des réponses angiogéniques, nous avons voulu approfondir nos connaissances sur l’implication potentielle de DEP-1 dans les cellules cancéreuses où l’activité de Src est requise pour la progression tumorale. Malgré le rôle connu de DEP-1 comme suppresseur tumoral dans différents types de cancer, nous avons émis l’hypothèse que DEP-1 pourrait promouvoir les fonctions biologiques dépendantes de Src telles que la migration et l’invasion dans les cellules cancéreuses. Ainsi, nous avons observé que l’expression de DEP-1 est plus élevée dans les lignées basales de cancer du sein qui sont plus invasives comparativement aux lignées luminales peu invasives. Dans les lignées basales, DEP-1 active Src, médie la motilité cellulaire dépendante de Src et régule la localisation des protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette. L’analyse d’un micro-étalage de tissu a révélé que l’expression de DEP-1 est associée avec une réduction tendencielle de survie des patients. Nos résultats proposent donc, un rôle de promoteur tumoral pour DEP-1 dans la progression du cancer du sein. Les travaux présentés dans cette thèse démontrent pour la première fois que DEP-1 peut agir comme promoteur des réponses angiogéniques et du phénotype pro-invasif des lignées basales du cancer du sein probablement du à sa capacité d’activer Src. Nos résultats suggèrent ainsi que l’expression de DEP-1 pourrait contribuer à la progression tumorale et la formation de métastases. Ces découvertes laissent donc entrevoir que DEP-1 représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour contrer l’angiogenèse et le développement du cancer.

Families of orthogonal functions defined by the Weyl groups of compact Lie groups

Plusieurs familles de fonctions spéciales de plusieurs variables, appelées fonctions d'orbites, sont définies dans le contexte des groupes de Weyl de groupes de Lie simples compacts/d'algèbres de Lie simples. Ces fonctions sont étudiées depuis près d'un siècle en raison de leur lien avec les caractères des représentations irréductibles des algèbres de Lie simples, mais également de par leurs symétries et orthogonalités. Nous sommes principalement intéressés par la description des relations d'orthogonalité discrète et des transformations discrètes correspondantes, transformations qui permettent l'utilisation des fonctions d'orbites dans le traitement de données multidimensionnelles. Cette description est donnée pour les groupes de Weyl dont les racines ont deux longueurs différentes, en particulier pour les groupes de rang $2$ dans le cas des fonctions d'orbites du type $E$ et pour les groupes de rang $3$ dans le cas de toutes les autres fonctions d'orbites.

Special functions of Weyl groups and their continuous and discrete orthogonality

Cette thèse s'intéresse à l'étude des propriétés et applications de quatre familles des fonctions spéciales associées aux groupes de Weyl et dénotées $C$, $S$, $S^s$ et $S^l$. Ces fonctions peuvent être vues comme des généralisations des polynômes de Tchebyshev. Elles sont en lien avec des polynômes orthogonaux à plusieurs variables associés aux algèbres de Lie simples, par exemple les polynômes de Jacobi et de Macdonald. Elles ont plusieurs propriétés remarquables, dont l'orthogonalité continue et discrète. En particulier, il est prouvé dans la présente thèse que les fonctions $S^s$ et $S^l$ caractérisées par certains paramètres sont mutuellement orthogonales par rapport à une mesure discrète. Leur orthogonalité discrète permet de déduire deux types de transformées discrètes analogues aux transformées de Fourier pour chaque algèbre de Lie simple avec racines des longueurs différentes. Comme les polynômes de Tchebyshev, ces quatre familles des fonctions ont des applications en analyse numérique. On obtient dans cette thèse quelques formules de <>, pour des fonctions de plusieurs variables, en liaison avec les fonctions $C$, $S^s$ et $S^l$. On fournit également une description complète des transformées en cosinus discrètes de types V--VIII à $n$ dimensions en employant les fonctions spéciales associées aux algèbres de Lie simples $B_n$ et $C_n$, appelées cosinus antisymétriques et symétriques. Enfin, on étudie quatre familles de polynômes orthogonaux à plusieurs variables, analogues aux polynômes de Tchebyshev, introduits en utilisant les cosinus (anti)symétriques.

Certain problems concerning polynomials and transcendental entire functions of exponential type

Soit $\displaystyle P(z):=\sum_{\nu=0}^na_\nu z^{\nu}$ un polynôme de degré $n$ et $\displaystyle M:=\sup_{|z|=1}|P(z)|.$ Sans aucne restriction suplémentaire, on sait que $|P'(z)|\leq Mn$ pour $|z|\leq 1$ (inégalité de Bernstein). Si nous supposons maintenant que les zéros du polynôme $P$ sont à l'extérieur du cercle $|z|=k,$ quelle amélioration peut-on apporter à l'inégalité de Bernstein? Il est déjà connu [{\bf \ref{Mal1}}] que dans le cas où $k\geq 1$ on a $$(*) \qquad |P'(z)|\leq \frac{n}{1+k}M \qquad (|z|\leq 1),$$ qu'en est-il pour le cas où $k < 1$? Quelle est l'inégalité analogue à $(*)$ pour une fonction entière de type exponentiel $\tau ?$ D'autre part, si on suppose que $P$ a tous ses zéros dans $|z|\geq k \, \, (k\geq 1),$ quelle est l'estimation de $|P'(z)|$ sur le cercle unité, en terme des quatre premiers termes de son développement en série entière autour de l'origine. Cette thèse constitue une contribution à la théorie analytique des polynômes à la lumière de ces questions.

Searching for novel gene functions in yeast : identification of thousands of novel molecular interactions by protein-fragment complementation assay followed by automated gene function prediction and high-throughput lipidomics

La compréhension de processus biologiques complexes requiert des approches expérimentales et informatiques sophistiquées. Les récents progrès dans le domaine des stratégies génomiques fonctionnelles mettent dorénavant à notre disposition de puissants outils de collecte de données sur l’interconnectivité des gènes, des protéines et des petites molécules, dans le but d’étudier les principes organisationnels de leurs réseaux cellulaires. L’intégration de ces connaissances au sein d’un cadre de référence en biologie systémique permettrait la prédiction de nouvelles fonctions de gènes qui demeurent non caractérisées à ce jour. Afin de réaliser de telles prédictions à l’échelle génomique chez la levure Saccharomyces cerevisiae, nous avons développé une stratégie innovatrice qui combine le criblage interactomique à haut débit des interactions protéines-protéines, la prédiction de la fonction des gènes in silico ainsi que la validation de ces prédictions avec la lipidomique à haut débit. D’abord, nous avons exécuté un dépistage à grande échelle des interactions protéines-protéines à l’aide de la complémentation de fragments protéiques. Cette méthode a permis de déceler des interactions in vivo entre les protéines exprimées par leurs promoteurs naturels. De plus, aucun biais lié aux interactions des membranes n’a pu être mis en évidence avec cette méthode, comparativement aux autres techniques existantes qui décèlent les interactions protéines-protéines. Conséquemment, nous avons découvert plusieurs nouvelles interactions et nous avons augmenté la couverture d’un interactome d’homéostasie lipidique dont la compréhension demeure encore incomplète à ce jour. Par la suite, nous avons appliqué un algorithme d’apprentissage afin d’identifier huit gènes non caractérisés ayant un rôle potentiel dans le métabolisme des lipides. Finalement, nous avons étudié si ces gènes et un groupe de régulateurs transcriptionnels distincts, non préalablement impliqués avec les lipides, avaient un rôle dans l’homéostasie des lipides. Dans ce but, nous avons analysé les lipidomes des délétions mutantes de gènes sélectionnés. Afin d’examiner une grande quantité de souches, nous avons développé une plateforme à haut débit pour le criblage lipidomique à contenu élevé des bibliothèques de levures mutantes. Cette plateforme consiste en la spectrométrie de masse à haute resolution Orbitrap et en un cadre de traitement des données dédié et supportant le phénotypage des lipides de centaines de mutations de Saccharomyces cerevisiae. Les méthodes expérimentales en lipidomiques ont confirmé les prédictions fonctionnelles en démontrant certaines différences au sein des phénotypes métaboliques lipidiques des délétions mutantes ayant une absence des gènes YBR141C et YJR015W, connus pour leur implication dans le métabolisme des lipides. Une altération du phénotype lipidique a également été observé pour une délétion mutante du facteur de transcription KAR4 qui n’avait pas été auparavant lié au métabolisme lipidique. Tous ces résultats démontrent qu’un processus qui intègre l’acquisition de nouvelles interactions moléculaires, la prédiction informatique des fonctions des gènes et une plateforme lipidomique innovatrice à haut débit , constitue un ajout important aux méthodologies existantes en biologie systémique. Les développements en méthodologies génomiques fonctionnelles et en technologies lipidomiques fournissent donc de nouveaux moyens pour étudier les réseaux biologiques des eucaryotes supérieurs, incluant les mammifères. Par conséquent, le stratégie présenté ici détient un potentiel d’application au sein d’organismes plus complexes.