Synthèse diastéréosélective et énantiosélective de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitués à l’aide de carbénoïdes gem-dizinciques

Les dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés sont des composés intéressants dans de nombreux domaines de la chimie. Au cours de cet ouvrage, nous nous sommes intéressés à la synthèse, tout d’abord diastéréosélective puis énantiosélective de ces composés. Nous nous sommes en particulier intéressés à l’utilisation de la zinciocyclopropanation pour l’obtention de ces dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitutés. Cette méthode consiste en l’utilisation d’un carbénoïde gem-dizincique pour effectuer une réaction de type Simmons-Smith. Cette stratégie a l’avantage d’être diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur qu’est l’oxygène allylique basique. Lors de cette réaction, l’existence d’une réaction compétitive avec un réactif monozincique diminuait l’utilité de la zinciocyclopropanation. L’issue de la réaction s’est avérée dépendre fortement de la nature du carbénoïde utilisé, de la température réactionnelle et de la présence de ZnI2 dans le milieu. L’étude par GCMS de nombreuses conditions pour la formation des différents carbénoïdes a permis d’identifier les paramètres clés conduisant à la zinciocyclopropanation. Ces découvertes ont notamment permis d’étendre la réaction de zinciocyclopropanation aux alcools allyliques portant un seul groupement directeur (ie. non dérivé du 1,4-buténediol). Dans ces conditions, la réaction s’est avérée extrêmement diastéréosélective favorisant la formation du zinciocyclopropane dont l’atome de zinc est dans une configuration cis avec le groupement directeur. Afin de fonctionnaliser les zinciocyclopropanes ainsi obtenus, plusieurs réactions de fonctionnalisation in situ ont été développées. Chacune de ces méthodes a montré une conservation totale de la diastéréosélectivité obtenue lors de la réaction de zinciocyclopropanation. La versatilité de la zinciocyclopropanation a donc été démontrée. Avec une méthode diastéréosélective efficace pour la formation de zinciocyclopropanes à partir d’alcools allyliques ne portant qu’un seul groupement directeur, il est devenu possible d’envisager le développement énantiosélectif de la réaction. L’utilisation d’un dioxaborolane énantiopur a permis la zinciocyclopropanation avec de très bons excès énantiomères de divers alcools allyliques chiraux. La présence sur la même molécule d’un lien C–Zn nucléophile est d’un atome de bore électrophile a conduit à un échange bore-zinc in situ, formant un cyclopropylborinate énantioenrichi. La formation de ce composé bicyclique a permis d’obtenir une diastéréosélectivité parfaite. De nombreux alcools allyliques ont pu ainsi être convertis en cyclopropylborinates. Une réaction de Suzuki subséquente a permis la formation de dérivés cyclopropaniques 1,2,3-trisubstitués avec de très bons excès énantiomères et une excellente diastéréosélectivité. Les cyclopropylborinates obtenus à l’issue de la zinciocyclopropanation énantiosélective se sont avérés être des unités très versatiles puisque de nombreuses méthodes ont pu être développés pour leur fonctionnalisation.

Les esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques et les dérivés cyclopropaniques 1,2,3-substitués : synthèses et applications

Les cyclopropanes sont des motifs d’une grande importance puisqu’ils sont présents dans plusieurs molécules biologiquement actives en plus d’être de puissants intermédiaires dans la synthèse de molécules complexes. Au cours de cet ouvrage, nous avons développé une nouvelle méthode générale pour la synthèse d’ylures d’iodonium de malonates, soit d’importants précurseurs d’esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques. Ainsi, à l’aide de ces ylures, une méthode très efficace pour la synthèse d’esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques racémiques a été développée. Des travaux ont aussi été entrepris pour la synthèse énantiosélective de ces composés. Par ailleurs, les esters cyclopropane-1,1-dicarboxyliques ont été utilisés dans le développement de deux nouvelles méthodologies, soit dans une réaction de cycloaddition (3+3) avec des imines d’azométhines et dans la formation d’allènes par l’addition-1,7 de cuprates. Nous avons aussi poursuivi l’étude synthétique du cylindrocyclophane F impliquant l’utilisation de cyclopropanes pour le contrôle des centres chiraux. Ainsi l’addition-1,5 d’un cuprate sur un ester cyclopropane-1,1-dicarboxylique a été utilisée comme l’une des étapes clés de notre synthèse. L’autre centre chiral a pu être contrôlé par l’hydrogénolyse sélective d’un cyclopropylméthanol. Ces études ont, par ailleurs, mené au développement d’une nouvelle réaction d’arylcyclopropanation énantiosélective utilisant des carbénoïdes de zinc générés in situ à partir de réactifs diazoïques. Cette méthode permet d’accéder très efficacement aux cyclopropanes 1,2,3-substitués. De plus, nous avons développé la première réaction de Simmons-Smith catalytique en zinc menant à un produit énantioenrichi.

Addition stéréosélective de nucléophiles sur un centre acétal : synthèse de nucléosides 1’,2’-cis

Plusieurs analogues de nucléosides thérapeutiques (Ara-C, Clofarabine), utilisés pour le traitement de leucémies, présentent un arrangement 1’,2’-cis entre la nucléobase reliée au centre anomère et le substituant (électroattracteur) en C-2’. Récemment, notre laboratoire a développé une approche synthétique pour former sélectivement des analogues de nucléosides et de thionucléosides 1’,2’-trans et 1’,2’-cis à partir de précurseurs acycliques. Ce mémoire présente une nouvelle méthodologie pour accéder efficacement aux analogues de nucléosides 1’,2’-cis à partir de furanosides. Différents groupements en position anomérique ont été examinés, sous conditions cinétiques en utilisant le bromure de diméthylbore pour générer sélectivement des produits acycliques ou cycliques. Les intermédiaires cinétiques de différents furanosides de méthyle formés en présence de Me2BBr ont été piégés in situ par un thiol pour générer des thioacétals acycliques avec de bonnes voire d’excellentes diastéréosélectivités. Les produits générés sont en accord avec une rétention globale de l’information stéréochimique du centre acétal et deux déplacements SN2 consécutifs ont été suggérés pour rationaliser ces résultats. Toutefois, l’objectif de synthétiser des analogues de nucléosides à partir de furanosides de méthyle a échoué. Tel que démontré par le Dr Michel Prévost, l’activation par Me2BBr des lactols des quatres différents furanosides suivie d’une addition in situ d’une base silylée a permis de former diastéréosélectivement les analogues de nucléosides 1’,2’-cis correspondants avec d’excellents rendements. Nous avons démontré que d’autres substrats peuvent être employés et que l’induction stéréochimique est sous contrôle du substituant électroattracteur en C-2. D’autres acides de Lewis, tel que TMSBr, peuvent également être utilisés. Cette méthodologie a également été étendue à d’autres nucléophiles tels que des Grignards ou des éthers d’énols silylés, conduisant à de bonnes sélectivités.

Préparation de carbénoïdes gem-dizinciques : étude de réactivité et application à la synthèse stéréosélective de dérivés cyclopropanes 1,2,3-substitués via cyclopropylzinciques

Thèse diffusée initialement dans le cadre d'un projet pilote des Presses de l'Université de Montréal/Centre d'édition numérique UdeM (1997-2008) avec l'autorisation de l'auteur.

Analyse anthropologique des politiques de brevetage génétique : le cas du BRCA 1/2 au Québec

Le diagnostic de prédisposition génétique du cancer du sein et de l’ovaire est détenu par la firme de biotechnologie Myriad Genetics depuis 1996, sous la forme d’un brevet, qui lui octroie une licence d’exploitation internationale, infirmant le droit d’analyse moléculaire aux autres laboratoires. Ce monopole, lui permet de statuer sur un prix excessivement plus élevé qu’en milieu public et d’astreindre en justice, les laboratoires contrevenants. Depuis 2001, le Québec est la seule province qui se soumet (en partie) au brevet, en faisant appel à la compagnie pour le séquençage complet. À travers cette recherche, j’analyse les politiques de brevetage génétique, dans sa construction juridique de la propriété intellectuelle et dans les significations culturelles des biotechnologies. Je m’appuie sur un cadre analytique des théories de propriété et sur la recherche en biomédical. Je procède également à l’analyse du discours des médecins et conseillers généticiens au Québec, à travers des entrevues conduites dans des centres hospitaliers de la région de Montréal et de Sherbrooke. Cette étude qualitative identifie comment les conseillers et médecins généticiens conçoivent le rôle des brevets dans les dépistages et diagnostics du cancer et comment les brevets génétiques expriment une culture médicale. Je cherche à déterminer comment sont perçus par des professionnels de santé les brevets génétiques en analysant et en comparant les variations entre limites idéologiques et limites pratiques.

Coefficients de Clebsch-Gordan de la super-algèbre osp(1|2)

Les fonctions génératrices des coefficients de Clebsch Gordan pour la superalgèbre de Lie osp(1|2) sont dérivées en utilisant deux approches. Une première approche généralise une méthode proposée par Granovskii et Zhedanov pour l'appliquer dans le cas de osp(1|2), une algèbre dont le coproduit est torsadé. Une seconde approche repose sur la réalisation de osp(1|2) en tant qu'algèbre dynamique d'un oscillateur parabosonique et utilise une équivalence dans cette réalisation entre le changements de coordonnées polaires à cartésiennes et le problème de Clebsch-Gordan. Un chapitre moins formel précède ces dérivations et présente comment le problème de Clebsch-Gordan s'interprète en tant que réalisation d'une algèbre de fusion. La notion abstraite de fusion est introduite, soulignant son importance en physique, pour en venir au cas particulier du problème de Clebsch-Gordan. Un survol du cas de l'algèbre osp(1|2) et de ses utilisations en physique mathématique conclut ce chapitre.

Activation de la voie oncogénique mTOR par les formes mutées de l'isocitrate déshydrogénase 1/2 retrouvées chez les gliomes

Une des caractéristiques principales des cellules cancéreuses est la reprogrammation de leur métabolisme énergétique. Des mutations d’enzymes impliquées dans différentes voies métaboliques sont récurrentes chez plusieurs tumeurs, contribuant ainsi à la dérégulation de ces cellules et à l’oncogénèse. C’est le cas de l’isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) et 2 (IDH2), responsables de la conversion de l’isocitrate en α-kétoglutarate dans le cycle de l’acide citrique. Ces enzymes sont fréquemment mutées chez les gliomes, acquérant ainsi la capacité de convertir l’α-kétoglutarate en 2-hydroxyglutarate (2HG), un oncométabolite inhibant les oxygénases α-kétoglutarate dépendantes parmi lesquelles figure notamment KDM4A, une déméthylase de lysines. À la recherche de nouvelles voies oncogéniques potentiellement régulées par les formes mutées de IDH1/2, nous avons initialement observé que les mutations de ces deux enzymes et de PTEN, un régulateur négatif de la voie mTOR, étaient mutuellement exclusives chez les gliomes. Ceci suggère que les mutations de IDH1/2 reproduiraient certains effets engendrés par les mutations de PTEN, créant ainsi un environnement oncogénique similaire. Nous avons observé que les formes mutées de IDH1/2 stimulent l’activation de mTOR grâce à la production et l’accumulation de 2HG. Cette activation repose en partie sur l’inhibition de KDM4A par cet oncométabolite. KDM4A est impliqué dans la stabilisation de DEPTOR, un inhibiteur de mTOR. Ainsi, l’inhibition de KDM4A par le 2HG entraîne la déstabilisation de DEPTOR et, par conséquent, l’activation de mTOR. Nos travaux ont donc permis l’identification d’un nouveau mécanisme oncogénique régulé par les formes mutées de IDH1/2 retrouvées chez les gliomes, soit l’activation de mTOR.