Conception, synthèse et diversification de l'azaGly-Pro : un mime de tour beta, outil d'étude structure-activité : application au développement d'un nouvel agent tocolytique

Les accouchements prématurés constituent un problème médical majeur en constante augmentation et ce, malgré tous les efforts mis en œuvre afin de contrer le déclenchement des contractions avant terme. Cette thèse relate du ''design'' rationnel d'un nouvel agent thérapeutique (i.e., tocolytique) qui serait capable de 1) arrêter les contractions, et 2) prolonger la gestation. Pour ce faire, une nouvelle cible, la prostaglandine F2α et son récepteur ont été sélectionnés et le peptidomimétisme a été choisi afin de résoudre cette problématique. L'introduction contient un historique rapide de la conception à la synthèse (''drug design'') du peptide parent, le PDC113, premier peptide a avoir démontré des aptitudes tocolytiques suffisantes pour faire du peptidomimétisme. La deuxième partie de l'introduction présente les concepts du peptidomimétisme appliqués au PDC113 qui ont permis d'accéder au PDC113.824, inhibiteur allostérique du récepteur de la prostaglandine F2α, et explique comment ce mime nous a permis d'élucider les mécanismes de signalisation intracellulaire impliqués dans la contraction musculaire lisse. Cette thèse présente la conception, la synthèse et l'étude structure-activité de mimes de repliement de tour β au sein du mime peptidique original (PDC113.824) dans lequel nous avons remplacé l'azabicycloalkane central (l'indolizidin-2-one) par une série d'autres azabicycloalcanes connus et des acides aza-aminés dont nous avons élaboré la synthèse. Dans un premier temps, une nouvelle stratégie de synthèse en solution de l'aza-glycyl-proline à partir de la diphényle hydrazone et du chloroformate de p-nitrophényle a été réalisée. Cette stratégie a permis d'éliminer les réactions secondaires de cyclisation intramoléculaires communément obtenues lors de l'introduction d'acides aza-aminés avec les protections traditionnelles de type carbamate en présence de phosgène, mais aussi de faciliter l'accès en une étape à des dérivés peptidiques du type aza-glycyle. L'élongation de l'aza-glycyl-proline en solution nous a permis d'accéder à un nouveau mime tetrapeptidique du Smac, un activateur potentiel de l'apoptose au sein de cellules cancéreuses. Par la suite, nous avons développé une stratégie de diversification sélective de l'azote α du résidu azaglycine en utilisant différents types d'halogénures d'alkyle en présence de tert-butoxyde de potassium. Afin de valider le protocole d'alkylation de l'aza-dipeptide, différents halogénures d'alkyle ont été testés. Nous avons également démontré l'utilité des aza-dipeptides résultants en tant que ''building block'' afin d'accéder à une variété d'azapeptides. En effet, l'aza-dipeptide a été déprotégée sélectivement soit en N-terminal soit en C-terminal, respectivement. D'autre part, la libération de l'amine de l'ester méthylique de l'aza-alkylglycyl-proline a conduit à une catégorie de composés à potentiel thérapeutique, les azadicétopipérazines (aza-DKP) par cyclisation intramoléculaire. Enfin, notre intérêt quant au développement d'un nouvel agent tocolytique nous a amené à développer une nouvelle voie de synthèse en solution du PDC113.824 permettant ainsi d'élucider les voies de signalisation intracellulaires du récepteur de la prostaglandine F2α. Afin de valider l'importance de la stéréochimie et d'étudier la relation structure/ activité du mime, nous avons remplacé l'indolizidin-2-one (I2aa) centrale du PDC113.824 par une série d'autres azabicycloalcanes et azadipeptides. Les azabicycloalcanes D-I2aa, quinolizidinone, et indolizidin-9-one ont été synthétisés et incorporés au sein du dit peptide ne donnant aucune activité ni in vitro ni ex vivo, validant ainsi l'importance du tour β de type II' pour le maintien de l'activité biologique du PDC113.824. Finalement, l'insertion d'une série de dérivés aza(alkyl)glycyl-prolyles a mené à de nouveaux inhibiteurs allostériques du récepteur de la PGF2α, l'un contenant l'azaglycine et l'autre, l'azaphénylalanine. Cette thèse a ainsi contribué, grâce à la conception et l'application de nouvelles méthodes de synthèse d'aza-peptides, au développement de nouveaux composés à potentiel thérapeutique afin d'inhiber le travail prématuré.

The Federal Empowerment Zone and Enterprise Community Program: Outcome on Labor Income.

Rapport de recherche

The Transformation Problem : an Aleternative Solution with an Identical Aggregate Profit Rate in the Labor value and the Monetary Space.

The aim of this paper is to demonstrate that, even if Marx's solution to the transformation problem can be modified, his basic conclusions remain valid. the proposed alternative solution which is presented hare is based on the constraint of a common general profit rate in both spaces and a money wage level which will be determined simultaneously with prices.

Distortionary Taxation and Labor Supply: Evidence from Canada.

This paper examines empirically the effects of distortionary taxation on labor supply using a general equilibrium framework. The long-term relations predicted by the model are derived and tested using Canadian data between 1966 and 1993. While the cointegrating predictions of the model without taxation are rejected, the ones of the model with labor taxation are not. Persistent labor tax rate increases appear to play an important role in the observed downward trend in hours worked.

The Transformation Problem : an Aleternative Solution with an Identical Aggregate Profit Rate in the Labor value and the Monetary Space.

The aim of this paper is to demonstrate that, even if Marx's solution to the transformation problem can be modified, his basic conclusions remain valid. the proposed alternative solution which is presented hare is based on the constraint of a common general profit rate in both spaces and a money wage level which will be determined simultaneously with prices.

Labor Market Institutions and Gender Differences in Wage Inequality.

In this paper, we present graphical and quantitative evidence on the important role played by changes in labor market institutions on the rise in wage inequality in the United States during the 1980s. We show that the decline in the real value of the minimium wage and in the rate of unionization explains over a third of the rise in inequality among men.

The moral difference between premature infants and neonates compared to older patients

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

The household revolution: childcare, housework, and female labor force participation

Over the twentieth century, the allocation of womens' time changed dramatically. This paper explores the implications for the allocation of married womens' time stemming from: (1) the household revolution associated with the introduction of a variety of labor-saving devices in the home; (2) the remarkable increase in the relative wage of women; and (3) changes in childcare requirements associated with changes in fertility patterns. To do so, we construct a life-cycle model with home production and childcare constraints. The parameters of the childcare production function are estimated using micro evidence from U.S. time use data. We find that the increase in the relative wage of women is the most important explanation of the increase in married womens' market work time over the twentieth century. Changes in fertility had large effects up to 1980, but little effect thereafter. The declining price of durables has an appreciable effect only since 1980, an effect that is consistent with a broader interpretation of durable goods reflecting the marketization of home production.

Essays in labor and public economics

Dans ma thèse, je me sers de modèles de recherche solides pour répondre à des questions importantes de politique publique. Mon premier chapitre évalue l’impact causal de l’allégeance partisane (républicain ou démocrate) des gouverneurs américains sur le marché du travail. Dans ce chapitre, je combine les élections des gouverneurs avec les données du March CPS pour les années fiscales 1977 à 2008. En utilisant un modèle de régression par discontinuité, je trouve que les gouverneurs démocrates sont associés à de plus faibles revenus individuels moyens. Je mets en évidence que cela est entrainée par un changement dans la composition de la main-d’oeuvre à la suite d’une augmentation de l’emploi des travailleurs à revenus faibles et moyens. Je trouve que les gouverneurs démocrates provoquent une augmentation de l’emploi des noirs et de leurs heures travaillées. Ces résultats conduisent à une réduction de l’écart salarial entre les travailleurs noir et blanc. Mon deuxième chapitre étudie l’impact causal des fusillades qui se produisent dans les écoles secondaires américaines sur les performances des éléves et les résultats des écoles tels que les effectifs et le nombre d’enseignants recruté, a l’aide d’une stratégie de différence-en-différence. Le chapitre est coécrit avec Dongwoo Kim. Nous constatons que les fusillades dans les écoles réduisent significativement l’effectif des élèves de 9e année, la proportion d’élèves ayant un niveau adéquat en anglais et en mathématiques. Nous examinons aussi l’effet hétérogene des tueries dans les écoles secondaires entre les crimes et les suicides. Nous trouvons que les fusillades de natures criminelles provoquent la diminution du nombre d’inscriptions et de la proportion d’élèves adéquats en anglais et mathématiques. En utilisant des données sur les élèves en Californie, nous confirmons qu’une partie de l’effet sur la performance des élèves provient des étudiants inscrits et ce n’est pas uniquement un effet de composition. Mon troisième chapitre étudie l’impact des cellulaires sur la performance scolaire des élèves. Le chapitre est coécrit avec Richard Murphy. Dans ce chapitre, nous combinons une base de données unique contenant les politiques de téléphonie mobile des écoles obtenues à partir d’une enquète auprès des écoles dans quatre villes en Angleterre avec des données administratives sur la performance scolaire des éleves. Nous étudions ainsi l’impact de l’introduction d’une interdiction de téléphonie mobile sur le rendement des éleves. Nos résultats indiquent qu’il y a une augmentation du rendement des éleves après l’instauration de l’interdiction des cellulaires à l’école, ce qui suggère que les téléphones mobiles sont sources de distraction pour l’apprentissage et l’introduction d’une interdiction à l’école limite ce problème.