New statistical methods to assess the effect of time-dependent exposures in case-control studies

Contexte. Les études cas-témoins sont très fréquemment utilisées par les épidémiologistes pour évaluer l’impact de certaines expositions sur une maladie particulière. Ces expositions peuvent être représentées par plusieurs variables dépendant du temps, et de nouvelles méthodes sont nécessaires pour estimer de manière précise leurs effets. En effet, la régression logistique qui est la méthode conventionnelle pour analyser les données cas-témoins ne tient pas directement compte des changements de valeurs des covariables au cours du temps. Par opposition, les méthodes d’analyse des données de survie telles que le modèle de Cox à risques instantanés proportionnels peuvent directement incorporer des covariables dépendant du temps représentant les histoires individuelles d’exposition. Cependant, cela nécessite de manipuler les ensembles de sujets à risque avec précaution à cause du sur-échantillonnage des cas, en comparaison avec les témoins, dans les études cas-témoins. Comme montré dans une étude de simulation précédente, la définition optimale des ensembles de sujets à risque pour l’analyse des données cas-témoins reste encore à être élucidée, et à être étudiée dans le cas des variables dépendant du temps. Objectif: L’objectif général est de proposer et d’étudier de nouvelles versions du modèle de Cox pour estimer l’impact d’expositions variant dans le temps dans les études cas-témoins, et de les appliquer à des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon et le tabac. Méthodes. J’ai identifié de nouvelles définitions d’ensemble de sujets à risque, potentiellement optimales (le Weighted Cox model and le Simple weighted Cox model), dans lesquelles différentes pondérations ont été affectées aux cas et aux témoins, afin de refléter les proportions de cas et de non cas dans la population source. Les propriétés des estimateurs des effets d’exposition ont été étudiées par simulation. Différents aspects d’exposition ont été générés (intensité, durée, valeur cumulée d’exposition). Les données cas-témoins générées ont été ensuite analysées avec différentes versions du modèle de Cox, incluant les définitions anciennes et nouvelles des ensembles de sujets à risque, ainsi qu’avec la régression logistique conventionnelle, à des fins de comparaison. Les différents modèles de régression ont ensuite été appliqués sur des données réelles cas-témoins sur le cancer du poumon. Les estimations des effets de différentes variables de tabac, obtenues avec les différentes méthodes, ont été comparées entre elles, et comparées aux résultats des simulations. Résultats. Les résultats des simulations montrent que les estimations des nouveaux modèles de Cox pondérés proposés, surtout celles du Weighted Cox model, sont bien moins biaisées que les estimations des modèles de Cox existants qui incluent ou excluent simplement les futurs cas de chaque ensemble de sujets à risque. De plus, les estimations du Weighted Cox model étaient légèrement, mais systématiquement, moins biaisées que celles de la régression logistique. L’application aux données réelles montre de plus grandes différences entre les estimations de la régression logistique et des modèles de Cox pondérés, pour quelques variables de tabac dépendant du temps. Conclusions. Les résultats suggèrent que le nouveau modèle de Cox pondéré propose pourrait être une alternative intéressante au modèle de régression logistique, pour estimer les effets d’expositions dépendant du temps dans les études cas-témoins

A unified framework for the comprehension of software's time dimension

Les logiciels sont de plus en plus complexes et leur développement est souvent fait par des équipes dispersées et changeantes. Par ailleurs, de nos jours, la majorité des logiciels sont recyclés au lieu d’être développés à partir de zéro. La tâche de compréhension, inhérente aux tâches de maintenance, consiste à analyser plusieurs dimensions du logiciel en parallèle. La dimension temps intervient à deux niveaux dans le logiciel : il change durant son évolution et durant son exécution. Ces changements prennent un sens particulier quand ils sont analysés avec d’autres dimensions du logiciel. L’analyse de données multidimensionnelles est un problème difficile à résoudre. Cependant, certaines méthodes permettent de contourner cette difficulté. Ainsi, les approches semi-automatiques, comme la visualisation du logiciel, permettent à l’usager d’intervenir durant l’analyse pour explorer et guider la recherche d’informations. Dans une première étape de la thèse, nous appliquons des techniques de visualisation pour mieux comprendre la dynamique des logiciels pendant l’évolution et l’exécution. Les changements dans le temps sont représentés par des heat maps. Ainsi, nous utilisons la même représentation graphique pour visualiser les changements pendant l’évolution et ceux pendant l’exécution. Une autre catégorie d’approches, qui permettent de comprendre certains aspects dynamiques du logiciel, concerne l’utilisation d’heuristiques. Dans une seconde étape de la thèse, nous nous intéressons à l’identification des phases pendant l’évolution ou pendant l’exécution en utilisant la même approche. Dans ce contexte, la prémisse est qu’il existe une cohérence inhérente dans les évènements, qui permet d’isoler des sous-ensembles comme des phases. Cette hypothèse de cohérence est ensuite définie spécifiquement pour les évènements de changements de code (évolution) ou de changements d’état (exécution). L’objectif de la thèse est d’étudier l’unification de ces deux dimensions du temps que sont l’évolution et l’exécution. Ceci s’inscrit dans notre volonté de rapprocher les deux domaines de recherche qui s’intéressent à une même catégorie de problèmes, mais selon deux perspectives différentes.