Source spaces and perturbations for cluster complexes

Dans ce travail, nous définissons des objets composés de disques complexes marqués reliés entre eux par des segments de droite munis d’une longueur. Nous construisons deux séries d’espaces de module de ces objets appelés clus- ters, une qui sera dite non symétrique, la version ⊗, et l’autre qui est dite symétrique, la version •. Cette construction permet des choix de perturba- tions pour deux versions correspondantes des trajectoires de Floer introduites par Cornea et Lalonde ([CL]). Ces choix devraient fournir une nouvelle option pour la description géométrique des structures A∞ et L∞ obstruées étudiées par Fukaya, Oh, Ohta et Ono ([FOOO2],[FOOO]) et Cho ([Cho]). Dans le cas où L ⊂ (M, ω) est une sous-variété lagrangienne Pin± mono- tone avec nombre de Maslov ≥ 2, nous définissons une structure d’algèbre A∞ sur les points critiques d’une fonction de Morse générique sur L. Cette struc- ture est présentée comme une extension du complexe des perles de Oh ([Oh]) muni de son produit quantique, plus récemment étudié par Biran et Cornea ([BC]). Plus généralement, nous décrivons une version géométrique d’une catégorie de Fukaya avec seul objet L qui se veut alternative à la description (relative) hamiltonienne de Seidel ([Sei]). Nous vérifions la fonctorialité de notre construction en définissant des espaces de module de clusters occultés qui servent d’espaces sources pour des morphismes de comparaison.

Cobordismes lagrangiens et uniréglage

Ce mémoire traite de la question suivante: est-ce que les cobordismes lagrangiens préservent l'uniréglage? Dans les deux premiers chapitres, on présente en survol la théorie des courbes pseudo-holomorphes nécessaire. On examine d'abord en détail la preuve que les espaces de courbes $ J $-holomorphes simples est une variété de dimension finie. On présente ensuite les résultats nécessaires à la compactification de ces espaces pour arriver à la définition des invariants de Gromov-Witten. Le troisième chapitre traite ensuite de quelques résultats sur la propriété d'uniréglage, ce qu'elle entraine et comment elle peut être démontrée. Le quatrième chapitre est consacré à la définition et la description de l'homologie quantique, en particulier celle des cobordismes lagrangiens, ainsi que sa structure d'anneau et de module qui sont finalement utilisées dans le dernier chapitre pour présenter quelques cas ou la conjecture tient.

Polysaccharide-based Polyion Complex Micelles as New Delivery Systems for Hydrophilic Cationic Drugs

Les micelles polyioniques ont émergé comme des systèmes prometteurs de relargage de médicaments hydrophiles ioniques. Le but de cette étude était le développement des micelles polyioniques à base de dextrane pour la relargage de médicaments hydrophiles cationiques utilisant une nouvelle famille de copolymères bloc carboxymethyldextran-poly(éthylène glycol) (CMD-PEG). Quatre copolymères CMD-PEG ont été préparés dont deux copolymères identiques en termes de longueurs des blocs de CMD et de PEG mais différent en termes de densité de charges du bloc CMD; et deux autres copolymères dans lesquels les blocs chargés sont les mêmes mais dont les blocs de PEG sont différents. Les propriétés d’encapsulation des micelles CMD-PEG ont été évaluées avec différentes molécules cationiques: le diminazène (DIM), un médicament cationique modèle, le chlorhydrate de minocycline (MH), un analogue semi-synthétique de la tétracycline avec des propriétés neuro-protectives prometteuses et différents antibiotiques aminoglycosidiques. La cytotoxicité des copolymères CMD-PEG a été évaluée sur différentes lignées cellulaires en utilisant le test MTT et le test du Bleu Alamar. La formation de micelles des copolymères de CMD-PEG a été caractérisée par différentes techniques telles que la spectroscopie RMN 1H, la diffusion de la lumière dynamique (DLS) et la titration calorimétrique isotherme (ITC). Le taux de relargage des médicaments et l’activité pharmacologique des micelles contenant des médicaments ont aussi été évalués. Les copolymères CMD-PEG n'ont induit aucune cytotoxicité dans les hépatocytes humains et dans les cellules microgliales murines (N9) après 24 h incubation pour des concentrations allant jusqu’à 15 mg/mL. Les interactions électrostatiques entre les copolymères de CMD-PEG et les différentes drogues cationiques ont amorcé la formation de micelles polyioniques avec un coeur composé du complexe CMD-médicaments cationiques et une couronne composée de PEG. Les propriétés des micelles DIM/CMDPEG ont été fortement dépendantes du degré de carboxyméthylation du bloc CMD. Les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation du bloc CMD ≥ 60 %, ont incorporé jusqu'à 64 % en poids de DIM et ont résisté à la désintégration induite par les sels et ceci jusqu'à 400 mM NaCl. Par contre, les micelles de CMD-PEG de degré de carboxyméthylation ~ 30% avaient une plus faible teneur en médicament (~ 40 % en poids de DIM) et se désagrégeaient à des concentrations en sel inférieures (∼ 100 mM NaCl). Le copolymère de CMD-PEG qui a montré les propriétés micellaires les plus satisfaisantes a été sélectionné comme système de livraison potentiel de chlorhydrate de minocycline (MH) et d’antibiotiques aminoglycosidiques. Les micelles CMD-PEG encapsulantes de MH ou d’aminoglycosides ont une petite taille (< 200 nm de diamètre), une forte capacité de chargement (≥ 50% en poids de médicaments) et une plus longue période de relargage de médicament. Ces micelles furent stables en solution aqueuse pendant un mois; après lyophilisation et en présence d'albumine sérique bovine. De plus, les micelles ont protégé MH contre sa dégradation en solutions aqueuses. Les micelles encapsulant les drogues ont maintenu les activités pharmacologiques de ces dernières. En outre, les micelles MH réduisent l’inflammation induite par les lipopolysaccharides dans les cellules microgliales murines (N9). Les micelles aminoglycosides ont été quant à elles capable de tuer une culture bactérienne test. Toutefois les micelles aminoglycosides/CMDPEG furent instables dans les conditions physiologiques. Les propriétés des micelles ont été considérablement améliorées par des modifications hydrophobiques de CMD-PEG. Ainsi, les micelles aminoglycosides/dodecyl-CMD-PEG ont montré une taille plus petite et une meilleure stabilité aux conditions physiologiques. Les résultats obtenus dans le cadre de cette étude montrent que CMD-PEG copolymères sont des systèmes prometteurs de relargage de médicaments cationiques.

Structures quantiques de certaines sous-variétés lagrangiennes non-monotones

Soit (M,ω) un variété symplectique fermée et connexe.On considère des sous-variétés lagrangiennes α : L → (M,ω). Si α est monotone, c.- à-d. s’il existe η > 0 tel que ημ = ω, Paul Biran et Octav Conea ont défini une version relative de l’homologie quantique. Dans ce contexte ils ont déformé l’opérateur de bord du complexe de Morse ainsi que le produit d’intersection à l’aide de disques pseudo-holomorphes. On note (QH(L), ∗), l’homologie quantique de L munie du produit quantique. Le principal objectif de cette dissertation est de généraliser leur construction à un classe plus large d’espaces. Plus précisément on considère soit des sous-variétés presque monotone, c.-à-d. α est C1-proche d’un plongement lagrangian monotone ; soit les fibres toriques de variétés toriques Fano. Dans ces cas non nécessairement monotones, QH(L) va dépendre de certains choix, mais cela sera irrelevant pour les applications présentées ici. Dans le cas presque monotone, on s’intéresse principalement à des questions de déplaçabilité, d’uniréglage et d’estimation d’énergie de difféomorphismes hamiltoniens. Enfin nous terminons par une application combinant les deux approches, concernant la dynamique d’un hamiltonien déplaçant toutes les fibres toriques non-monotones dans CPn.

Exploring Rac GTPase regulation : the molecular mechanisms governing the DOCK180 and ELMO interaction and the role of this complex in Rac-mediated cell migration

Les protéines DOCK180 et ELMO coopèrent ensemble biochimiquement et génétiquement afin d’activer la GTPase Rac1 lors de plusieurs évènements biologiques. Toutefois, le rôle que jouent ces protéines dans la signalisation par Rac est encore mal compris. Nous émettons l’hypothèse que Dock180 agit comme activateur de Rac, alors que ELMO est requis pour l’intégration de la signalisation de Rac plutôt que son activation per se. Nous postulons que ELMO agit comme signal de localisation intracellulaire afin de restreindre de façon spatio-temporelle la signalisation de Rac en aval de Dock180, et/ou que ELMO agit comme protéine d’échafaudage entre Rac et ses effecteurs pour amplifier la migration cellulaire. Dans l’objectif nº 1, nous démontrons que le domaine PH atypique de ELMO1 est le site d’interaction principal entre cette protéine et DOCK180. De plus, nous démontrons que la liaison entre ELMO et DOCK180 n’est pas nécessaire pour l’activation de Rac, mais est plutôt essentielle pour faciliter la réorganisation du cytosquelette induite par l’activation de Rac en aval de Dock180. Ces résultats impliquent que ELMO pourrait jouer des rôles additionnels dans la signalisation par Rac. Dans l’objectif nº 2, nous avons découvert l’existence d’une homologie structurelle entre ELMO et un module d’autorégulation de la formine Dia1, et avons identifié trois nouveaux domaines dans la protéine ELMO : les domaines RBD, EID et EAD. De façon analogue à Dia1, nous avons découvert que ELMO à l’état basal est autoinhibé grâce à des intéractions intramoléculaires. Nous proposons que l’état d’activation des protéines ELMO est régulé de façon similaire aux formines de la famille Dia, c’est-à-dire grâce à des interactions avec d’autres protéines. Dans l’objectif nº 3, nous identifions un domaine RBD polyvalent chez ELMO. Ce domaine possède une double spécificité pour les GTPases de la famille Rho et Arf. Nous avons découvert que Arl4A agit comme signal de recrutement membranaire pour le module ELMO/DOCK180/Rac. Nos résultats nous permettent de supposer que d’autres GTPases pourraient être impliquées dans l’activation et la localisation de cette voie de signalisation. Nous concluons qu’à l’état basal, ELMO et DOCK180 forment un complexe dans lequel ELMO est dans sa conformation autoinhibée. Bien que le mécanisme d’activation de ELMO ne soit pas encore bien compris, nous avons découvert que, lorsqu’il y a stimulation cellulaire, certaines GTPases liées au GTP peuvent intéragir avec le domaine RBD de ELMO pour relâcher les contacts intramoléculaires et/ou localiser le complexe à la membrane. Ainsi, les GTPases peuvent servir d’ancrage au complexe ELMO/DOCK180 pour assurer une regulation spatiotemporelle adequate de l’activation et de la signalisation de Rac.

Incorporating complex cells into neural networks for pattern classification

Dans le domaine des neurosciences computationnelles, l'hypothèse a été émise que le système visuel, depuis la rétine et jusqu'au cortex visuel primaire au moins, ajuste continuellement un modèle probabiliste avec des variables latentes, à son flux de perceptions. Ni le modèle exact, ni la méthode exacte utilisée pour l'ajustement ne sont connus, mais les algorithmes existants qui permettent l'ajustement de tels modèles ont besoin de faire une estimation conditionnelle des variables latentes. Cela nous peut nous aider à comprendre pourquoi le système visuel pourrait ajuster un tel modèle; si le modèle est approprié, ces estimé conditionnels peuvent aussi former une excellente représentation, qui permettent d'analyser le contenu sémantique des images perçues. Le travail présenté ici utilise la performance en classification d'images (discrimination entre des types d'objets communs) comme base pour comparer des modèles du système visuel, et des algorithmes pour ajuster ces modèles (vus comme des densités de probabilité) à des images. Cette thèse (a) montre que des modèles basés sur les cellules complexes de l'aire visuelle V1 généralisent mieux à partir d'exemples d'entraînement étiquetés que les réseaux de neurones conventionnels, dont les unités cachées sont plus semblables aux cellules simples de V1; (b) présente une nouvelle interprétation des modèles du système visuels basés sur des cellules complexes, comme distributions de probabilités, ainsi que de nouveaux algorithmes pour les ajuster à des données; et (c) montre que ces modèles forment des représentations qui sont meilleures pour la classification d'images, après avoir été entraînés comme des modèles de probabilités. Deux innovations techniques additionnelles, qui ont rendu ce travail possible, sont également décrites : un algorithme de recherche aléatoire pour sélectionner des hyper-paramètres, et un compilateur pour des expressions mathématiques matricielles, qui peut optimiser ces expressions pour processeur central (CPU) et graphique (GPU).

Entre ville complexe et projet urbain durable, l’exemple de l’Agence d’Écologie Urbaine de Barcelone.

Le projet urbain est une occasion de revitalisation locale et globale, à condition qu’il s’inscrive dans une vision écosystémique durable, réfléchie en amont et basée sur l’équilibre complexe et résilient de l’organisation humaine et naturelle. Or, la pratique demande des balises claires et quantifiables laissant peu de place à l’incertitude. Ainsi, comment opérationnaliser l’écologie urbaine, sans effectuer des simplifications réductionnistes ni rester bloqué par l’ampleur de la tâche? En tissant un fils conducteur entre le développement durable, la complexité, l’écologie urbaine et la ville durable, nous mettrons en perspective le processus élargi de projet urbain durable. Puis, sur la base de l’étude de cas de l’Agence d’Écologie Urbaine de Barcelone, nous suggérons que la vision écosystémique d’un contexte urbain peut être utilisée comme un modèle intentionnel de durabilité décliné en indicateurs et opérationnalisé à travers un processus itératif, intégrateur et multidisciplinaire de projet urbain durable.

Study of baleen whales’ ecology and interaction with maritime traffic activities to support management of a complex socio-ecological system

Thesis written in co-mentorship with Robert Michaud.

From cognition to action : a psychological investigation of action regulation in complex and uncertain social systems

Cette thèse présente une revue des réflexions récentes et plus traditionnelles provenant de la théorie des systèmes, de la créativité en emploi, des théories d’organisation du travail et de la motivation afin de proposer une perspective psychologique de la régulation des actions des individus au sein d’environnements de travail complexes et incertains. Des composantes de la Théorie de la Régulation de l’Action (Frese & Zapf, 1994) ainsi que de la Théorie de l’Auto-Détermination (Deci & Ryan, 2000) sont mises en relation afin d’évaluer un modèle définissant certains schémas cognitifs clés associés aux tâches individuelles et collectives en emploi. Nous proposons que ces schémas cognitifs, organisés de manière hiérarchique, jouent un rôle central dans la régulation d’une action efficace au sein d’un système social adaptatif. Nos mesures de ces schémas cognitifs sont basées sur des échelles de mesure proposées dans le cadre des recherches sur l’ambiguïté de rôle (eg. Sawyer, 1992; Breaugh & Colihan, 1994) et sont mis en relation avec des mesures de satisfaction des besoins psychologiques (Van den Broeck, Vansteenkiste, De Witte, Soenens & Lens, 2009) et du bien-être psychologique (Goldberg, 1972). Des données provenant de 153 employés à temps plein d’une compagnie de jeu vidéo ont été récoltées à travers deux temps de mesure. Les résultats révèlent que différents types de schémas cognitifs associés aux tâches individuelles et collectives sont liés à la satisfaction de différents types de besoin psychologiques et que ces derniers sont eux-mêmes liés au bien-être psychologique. Les résultats supportent également l’hypothèse d’une organisation hiérarchique des schémas cognitifs sur la base de leur niveau d’abstraction et de leur proximité avec l’exécution concrète de l’action. Ces résultats permettent de fournir une explication initiale au processus par lequel les différents types de schémas cognitifs développés en emplois et influencé par l’environnement de travail sont associés à l’attitude des employés et à leur bien-être psychologique. Les implications pratiques et théoriques pour la motivation, l’apprentissage, l’habilitation, le bien-être psychologique et l’organisation du travail dans les environnements de travail complexes et incertains sont discutés.

Regulation of BAP1 tumor suppressor complex by post-translational modifications

Le régulateur transcriptionnel BAP1 est une déubiquitinase nucléaire (DUB) dont le substrat est l’histone H2A modifiée par monoubiquitination au niveau des residus lysines 118 et 119 (K118/K119). Depuis les dernières années, BAP1 emerge comme un gene suppresseur de tumeur majeur. En effet, BAP1 est inactivé dans un plethore de maladies humaines héréditaires et sporadiques. Cependant, malgré l’accumulation significative des connaissances concernant l’occurrence, la pénétrance et l’impact des défauts de BAP1 sur le développement de cancers, ses mécanismes d’action et de régulation restent très peu compris. Cette étude est dédiée à la caractérisation moléculaire et fonctionnelle du complexe multi-protéique de BAP1 et se présente parmi les premiers travaux décrivant sa régulation par des modifications post-traductionnelles. D’abord, nous avons défini la composition du corps du complexe BAP1 ainsi que ses principaux partenaires d’interaction. Ensuite, nous nous sommes spécifiquement intéressés a investiguer d’avantage deux principaux aspects de la régulation de BAP1. Nous avons d’abord décrit l’inter-régulation entre deux composantes majeures du complexe BAP1, soit HCF-1 et OGT. D’une manière très intéressante, nous avons trouvé que le cofacteur HCF-1 est un important régulateur des niveaux protéiques d’OGT. En retour, OGT est requise pour la maturation protéolytique de HCF-1 en promouvant sa protéolyse par O-GlcNAcylation, un processus de régulation très important pour le bon fonctionnement de HCF-1. D’autre part, nous avons découvert un mécanisme unique de régulation de BAP1 médiée par l’ubiquitine ligase atypique UBE2O. en effet, UBE2O se caractérise par le fait qu’il s’agit aussi bien d’une ubiquitine conjuratrice et d’une ubiquitine ligase. UBE2O, multi-monoubiquitine BAP1 au niveau de son domaine NLS et promeut son exclusion du noyau, le séquestrant ainsi dans le cytoplasme. De façon importante, nos travaux ont permis de mettre de l’emphase sur le rôle de l’activité auto-catalytique de chacune de ces enzymes, soit l’activité d’auto-déubiquitination de BAP1 qui est requise pour la maintenance de sa localisation nucléaire ainsi que l’activité d’auto-ubiquitination d’UBE2O impliquée dans son transport nucléo-cytoplasmique. De manière significative, nous avons trouvé que des défauts au niveau de l’auto-déubiquitination de BAP1 due à des mutations associées à certains cancers indiquent l’importance d’une propre regulation de cette déubiquitinase pour les processus associés à la suppression de tumeurs.

The nuclear pore complex and its transporters : from virus-host interactors to subverting the innate antiviral immunity

Les virus ont besoin d’interagir avec des facteurs cellulaires pour se répliquer et se propager dans les cellules d’hôtes. Une étude de l'interactome des protéines du virus d'hépatite C (VHC) par Germain et al. (2014) a permis d'élucider de nouvelles interactions virus-hôte. L'étude a également démontré que la majorité des facteurs de l'hôte n'avaient pas d'effet sur la réplication du virus. Ces travaux suggèrent que la majorité des protéines ont un rôle dans d'autres processus cellulaires tel que la réponse innée antivirale et ciblées pas le virus dans des mécanismes d'évasion immune. Pour tester cette hypothèse, 132 interactant virus-hôtes ont été sélectionnés et évalués par silençage génique dans un criblage d'ARNi sur la production interferon-beta (IFNB1). Nous avons ainsi observé que les réductions de l'expression de 53 interactants virus-hôte modulent la réponse antivirale innée. Une étude dans les termes de gène d'ontologie (GO) démontre un enrichissement de ces protéines au transport nucléocytoplasmique et au complexe du pore nucléaire. De plus, les gènes associés avec ces termes (CSE1L, KPNB1, RAN, TNPO1 et XPO1) ont été caractérisé comme des interactant de la protéine NS3/4A par Germain et al. (2014), et comme des régulateurs positives de la réponse innée antivirale. Comme le VHC se réplique dans le cytoplasme, nous proposons que ces interactions à des protéines associées avec le noyau confèrent un avantage de réplication et bénéficient au virus en interférant avec des processus cellulaire tel que la réponse innée. Cette réponse innée antivirale requiert la translocation nucléaire des facteurs transcriptionnelles IRF3 et NF-κB p65 pour la production des IFNs de type I. Un essai de microscopie a été développé afin d'évaluer l’effet du silençage de 60 gènes exprimant des protéines associés au complexe du pore nucléaire et au transport nucléocytoplasmique sur la translocation d’IRF3 et NF-κB p65 par un criblage ARNi lors d’une cinétique d'infection virale. En conclusion, l’étude démontre qu’il y a plusieurs protéines qui sont impliqués dans le transport de ces facteurs transcriptionnelles pendant une infection virale et peut affecter la production IFNB1 à différents niveaux de la réponse d'immunité antivirale. L'étude aussi suggère que l'effet de ces facteurs de transport sur la réponse innée est peut être un mécanisme d'évasion par des virus comme VHC.