Intrahemispheric dysfunction in primary motor cortex without corpus callosum: a transcranial magnetic stimulation study

Affiliation: Département de Psychologie, Université de Montréal

Haplotype analysis suggest common founders in carriers of the recurrent BRCA2 mutation, 3398delAAAAG, in French Canadian hereditary breast and/ovarian cancer families

Affiliation: Faculté de médicine, Université de Montréal

Les mécanismes synaptiques et intrinsèques qui sous-tendent l’activité des cellules réticulospinales (RS) en réponse à une stimulation sensorielle de type cutané chez la lamproie

Chez diverses espèces animales, les informations sensorielles peuvent déclencher la locomotion. Ceci nécessite l’intégration des informations sensorielles par le système nerveux central. Chez la lamproie, les réseaux locomoteurs spinaux sont activés et contrôlés par les cellules réticulospinales (RS), système descendant le plus important. Ces cellules reçoivent des informations variées provenant notamment de la périphérie. Une fois activées par une brève stimulation cutanée d’intensité suffisante, les cellules RS produisent des dépolarisations soutenues de durées variées impliquant des propriétés intrinsèques calcium-dépendantes et associées à l’induction de la nage de fuite. Au cours de ce doctorat, nous avons voulu savoir si les afférences synaptiques ont une influence sur la durée des dépolarisations soutenues et si l’ensemble des cellules RS partagent des propriétés d’intégration similaires, impliquant possiblement les réserves de calcium internes. Dans un premier temps, nous montrons pour la première fois qu’en plus de dépendre des propriétés intrinsèques des cellules réticulospinales, les dépolarisations soutenues dépendent des afférences excitatrices glutamatergiques, incluant les afférences spinales, pour perdurer pendant de longues périodes de temps. Les afférences cutanées ne participent pas au maintien des dépolarisations soutenues et les afférences inhibitrices glycinergique et GABAergiques ne sont pas suffisantes pour les arrêter. Dans un deuxième temps, nous montrons que suite à une stimulation cutanée, l’ensemble des cellules RS localisées dans les quatre noyaux réticulés possèdent un patron d’activation similaire et elles peuvent toutes produire des dépolarisations soutenues dont le maintien ne dépend pas des réserves de calcium internes. Enfin, les résultats obtenus durant ce doctorat ont permis de mieux comprendre les mécanismes cellulaires par lesquels l’ensemble des cellules RS intègrent une brève information sensorielle et la transforment en une réponse soutenue associée à une commande motrice.

Étude du comportement électromécanique du ventricule gauche canin sous différents modes de stimulation

La thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) est un traitement qui diminue la mortalité et améliore la qualité de vie des patients atteints d’insuffisance cardiaque et présentant un dyssynchronisme de la contraction ventriculaire gauche. Malgré le succès de cette thérapie, plus de 30% des patients ne présentent pas l’amélioration désirée. Plusieurs études portant sur le synchronisme électrique ou mécanique de la contraction ont été effectuées mais peu d’entres elles se sont attardées sur le couplage électromécanique à l'échelle macroscopique. Ce projet a comme objectif d’observer le comportement électromécanique des ventricules canins en présence d’un resynchronisateur cardiaque. Un logiciel a été développé pour permettre l’analyse des informations provenant de la cartographie endocardique sans contact et de la ventriculographie isotopique tomographique chez 12 sujets canins insuffisants. Pour observer la réponse mécanique suite à l’activation électrique, nous avons premièrement recalé les surfaces issues des 2 modalités. Ensuite, nous avons défini les limites du cycle cardiaque, analysé les signaux électriques et les courbes de déplacement de la paroi endocardique. Le début de la contraction est défini par un déplacement radial de 10% vers le centre du ventricule. Les résultats démontrent que la durée d’activation du ventricule gauche et la largeur du QRS augmentent en présence d’une stimulation externe et que les délais électromécaniques sont indépendants dans les modes de stimulation étudiés (sinusal, LVbasal, RVapex ou BIV) avec une moyenne de 84,56±7,19 ms. Finalement, nous avons noté que la stimulation basolatérale procure une fonction cardiaque optimale malgré une durée prolongée du QRS.

Identification and characterization of the transcriptional targets of the WNT/β-catenin signaling pathway in granulosa cells

Les Wnts représentent une famille de glycoprotéines de signalisation qui sont connues pour les nombreux rôles qu'ils jouent durant le développement embryonnaire et dans la cancerogénèse. Plusieurs Wnts, leurs récepteurs (Fzd) et d'autres composants des voies de signalisation des Wnt sont exprimés dans l’ovaire postnatal, et il a été démontré que l’expression de certains de ces gènes est régulée pendant le développement et l'ovulation/luteinization folliculaires. Toutefois, leurs rôles physiologiques dans l’ovaire demeurent mal définis. Pour étudier le rôle de WNT4 dans le développement folliculaire, nous avons entrepris d’identifier ses cibles transcriptionnels dans les cellules de la granulosa. Pour ce faire, nous avons employé la souris Catnbflox(ex3)/flox(ex3), chez laquelle une activation constitutive de la voie de Wnt/β-catenin a lieu suite à l’action de la recombinare Cre. Des cellules de la granulosa de ces souris ont été mises en culture et infectées avec un adenovirus pour causer la surexpression de WNT4 ou l’expression de Cre. L’ARN a alors été extrait de ces cellules et analysé par micro-puce. Les résultats ont démontré qu’une forte proportion des gènes induits par WNT4 étaient des gènes impliqués dans la réponse cellulaire au stress. Presque tous gènes induits par WNT4 ont également été induits par Cre, indiquant que WNT4 signale via la voie Wnt/β-catenin dans ces cellules. Nos résultats suggèrent donc que WNT4 favorise la survie des follicules par l’induction de gènes de réponse au stress dans les cellules de la granulosa, augmentant ainsi la résistance cellulaire à l'apoptose.

Étude du rôle de la dopamine et de la sérotonine dans l’effet atténuateur des antipsychotiques et de l’OSU-6162 sur la récompense induite par la stimulation du faisceau médian prosencéphalique chez le rongeur

La voie mésocorticolimbique est constitutée d’un ensemble d’éléments nerveux issus de l’aire tegmentaire ventrale mésencéphalique et projettant vers des régions corticales et sous-corticales. Les neurones à dopamine (DA) qui en font partie modulent plusieurs fonctions cognitives dont l’attention, l’apprentissage et la récompense. L’activité nerveuse des cellules à DA augmente lorsque l’organisme anticipe et reçoit une récompense, ainsi qu’au cours de la phase d’apprentissage des comportements d’appétence. Or, si l’activité dopaminergique de la voie mésocorticolimbique est désordonnée, voire aberrante, des stimuli neutres deviennent saillants et prennent une signification erronée. Cette anomalie fonctionnelle du système dopaminergique pourrait être à l’origine des symptômes psychotiques observés dans la schizophrénie. Cette hypothèse est renforcée par le fait que les médicaments antipsychotiques efficaces ont tous une activité antagoniste aux récepteurs à DA de type 2 (D2); les antipsychotiques dits classiques (i.e. halopéridole) possèdent une forte affinité pour les récepteurs D2 tandis que les antipsychotiques dits atypiques (i.e. clozapine) présentent une plus forte affinité pour les récepteurs à sérotonine de type 2a (5-HT2a) que pour les récepteurs D2. Les antipsychotiques atypiques semblent plus efficaces contre les symptômes négatifs (i.e. anhédonie) de la schizophrénie et induisent moins d’effets moteurs extrapyramidaux et de dysphorie que les antipsychotiques classiques. Il a été proposé que l’efficacité des antipsychotiques atypiques soit expliqué par leur double action antagoniste aux récepteurs 5-HT2a et D2. Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces médicaments, nous avons étudié leurs effets sur la récompense en utilisant le modèle d’autostimulation intracérébrale (ASI) chez le rongeur. Le but de la première étude était d’évaluer l’effet d’un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT2a, le M100907, sur la récompense et sur l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. L’hypothèse était que l’atténuation de la récompense induite par l’ajout du M100907 à l’halopéridole serait similaire à celle induite par la clozapine. Dans une seconde étude, l’effet sur la récompense d’un agoniste partiel aux récepteurs D2, l’OSU-6162, a été caractérisé sous deux conditions : i) en condition de base et ii) lorsque la neurotransmission dopaminergique est altérée par l’administration systémique de quinpirole, un agoniste des récepteurs D2/D3. Les hypothèses étaient que l’OSU-6162 i) atténuerait la récompense induite par la stimulation et ii) empêcherait l’atténuation et la facilitation de la récompense induites par le quinpirole. Les données obtenues montrent que le M100907 n’altère pas la récompense par lui-même mais réduit l’atténuation de la récompense induite par l’halopéridole. La co-administration du M100907 et de l’halopéridole induit une atténuation de la récompense d’amplitude similaire à celle induite par la clozapine, ce qui suggère que l’activité antagoniste aux récepteurs 5-HT2a de la clozapine contribue à son efficacité. Les données de la seconde étude montrent que l’OSU-6162 atténue la récompense, de manière dose-dépendante, ainsi que la facilitation, mais pas l’atténuation de la récompense induite par le quinpirole. Cette dernière observation suggère que l’OSU-6162 agit comme un antagoniste fonctionnel aux récepteurs D2 post-synaptiques. Un ensemble de données suggèrent que le comportement d’ASI constitue un modèle valide permettant d’évaluer l’efficacité antipsychotique potentielle de nouvelles molécules. Le comportement d’ASI est atténué par les antipsychotiques cliniquement efficaces mais est peu ou pas modifié par des molécules dépourvues d’activité antipsychotique. Les données obtenues dans cette thèse permettent de supposer que l’OSU-6162 possède une activité antipsychotique de nature atypique, et cela sans altérer la neurotransmission sérotoninergique.

Évaluation du programme d'ateliers de stimulation parent-enfant Du Coeur au jeu visant à favoriser la maturité scolaire

Rapport d'analyse d'intervention présenté à la Faculté des arts et sciences en vue de l'obtention du grade de Maîtrise ès sciences (M. Sc.) en psychoéducation

Differences in atrial fibrillation properties under vagal nerve stimulation versus atrial tachycardia remodeling

Fond : Le substrat de fibrillation auriculaire (FA) vagale et celui secondaire à remodelage par tachycardie auriculaire (RTA) partagent beaucoup des caractéristiques : période réfractaire efficace (PRE) réduite, hétérogénéité accrue de PRE et quelques mécanismes moléculaires communs. Cette étude a comparé les 2 substrats à une abréviation comparable de PRE. Méthodes : Chez chacun de 6 chiens de groupe de stimulation vagal (SV), les paramètres de stimulation cervicale bilatérale de nerves vagaux ont été ajustés pour produire la même PRE moyenne (calculé à 8 sites des oreillettes gauche et droite) avec 6 chiens de groupe de RTA assorti à sexe et poids. Des paramètres électrophysiologiques, la durée moyenne de la fibrillation auriculaire (DAF) et les fréquences dominantes (FD) locales ont étés calculés. Résultats : En dépit des PREs assorties (SV: 80±12msec contre RTA: 79±12msec) la DAF était plus longue (*), l’hétérogénéité de conduction était plus élevée (*), la FD était plus rapide (*) et la variabilité de FD plus grande (*) chez les chiens SV. Les zones de maximum FD qui reflètent les zones d’origine de FA étaient à côté de ganglions autonomes chez les chiens SV. Conclusions : Pour un PRE atriale comparable, la FA secondaire à SV est plus rapide et plus persistante que la FA avec un substrat de RTA. Ces résultats sont consistants avec des modèles de travail suggérant que l'hyperpolarisation SV-induite contribue de façon important à la stabilisation et à l'accélération des rotors qui maintiennent la FA. La similitude de la distribution de FD du groupe vagal avec la distribution des lésions d’ablation après cartographie des électrogrammes atriales fragmentés suggère des nouvelles techniques d’ablation. La distribution des FD entre le SV et le RTA fournit de nouvelles idées au sujet de possible rémodelage neuroreceptorial et indique des différences importantes entre ces substrats de FA superficiellement semblables.

Estrogen withdrawal and liver fat accumulation : contribution of hepatic VLDL-TG production and effect of exercise training

L’accumulation de triglycérides (TG) dans les hépatocytes est caractéristique de la stéatose hépatique non-alcoolique (SHNA). Cette dernière se produit dans diverses conditions dont le facteur commun est le métabolisme anormal des lipides. Le processus conduisant à l'accumulation des lipides dans le foie n’a pas encore été totalement élucidé. Toutefois, des lipides s'accumulent dans le foie lorsque les mécanismes qui favorisent leur exportation (oxydation et sécrétion) sont insuffisants par rapport aux mécanismes qui favorisent leur importation ou leur biosynthèse. De nos jours il est admis que la carence en œstrogènes est associée au développement de la stéatose hépatique. Bien que les résultats des études récentes révèlent l'implication des hormones ovariennes dans l'accumulation de lipides dans le foie, les mécanismes qui sous-tendent ce phénomène doivent encore être étudiés. En conséquence, les trois études présentées dans cette thèse ont été menées sur des rates ovariectomizées (Ovx), comme modèle animal de femmes post-ménopausées, pour étudier les effets du retrait des œstrogènes sur le métabolisme des lipides dans le foie, en considérant l'entraînement physique comme étant un élément positif pouvant contrecarrer ces effets. Il a été démontré que l'entraînement physique peut réduire l'accumulation de graisses dans le foie chez les rates Ovx. Dans la première étude, nous avons montré que chez les rates Ovx nourries à la diète riche en lipides (HF), les contenus de TG hépatiques étaient élevées (P < 0.01) comparativement aux rates Sham, 5 semaines après la chirurgie. Le changement de la diète HF par la diète standard (SD) chez les rates Sham a diminué l’accumulation de lipides dans le foie. Toutefois, chez les rates Ovx, 8 semaines après le changement de la HF par la SD le niveau de TG dans le foie était maintenu aussi élevé que chez les rates nourries continuellement avec la diète HF. Lorsque les TG hépatiques mesurés à la 13e semaine ont été comparés aux valeurs correspondant au retrait initial de la diète HF effectué à la 5e semaine, les niveaux de TG hépatiques chez les animaux Ovx ont été maintenus, indépendamment du changement du régime alimentaire; tandis que chez les rats Sham le passage à la SD a réduit (P < 0.05) les TG dans le foie. Les mêmes comparaisons avec la concentration des TG plasmatiques ont révélé une relation inverse. Ces résultats suggèrent que la résorption des lipides au foie est contrée par l'absence des œstrogènes. Dans cette continuité, nous avons utilisé une approche physiologique dans notre seconde étude pour investiguer la façon dont la carence en œstrogènes entraîne l’accumulation de graisses dans le foie, en nous focalisant sur la voie de l'exportation des lipides du foie. Les résultats de cette étude ont révélé que le retrait des œstrogènes a entraîné une augmentation (P < 0.01) de l’accumulation de lipides dans le foie en concomitance avec la baisse (P < 0.01) de production de VLDL-TG et une réduction l'ARNm et de la teneur en protéines microsomales de transfert des triglycérides (MTP). Tous ces effets ont été corrigés par la supplémentation en œstrogènes chez les rates Ovx. En outre, l'entraînement physique chez les rates Ovx a entraîné une réduction (P < 0.01) de l’accumulation de lipides dans le foie ainsi qu’une diminution (P < 0.01) de production de VLDL-TG accompagnée de celle de l'expression des gènes MTP et DGAT-2 (diacylglycérol acyltransférase-2). Des études récentes suggèrent que le peptide natriurétique auriculaire (ANP) devrait être au centre des intérêts des recherches sur les métabolismes énergétiques et lipidiques. Le ANP est relâché dans le plasma par les cellules cardiaques lorsque stimulée par l’oxytocine et exerce ses fonctions en se liant à son récepteur, le guanylyl cyclase-A (GC-A). En conséquence, dans la troisième étude, nous avons étudié les effets du blocage du système ocytocine-peptide natriurétique auriculaire (OT-ANP) en utilisant un antagoniste de l’ocytocine (OTA), sur l'expression des gènes guanylyl cyclase-A et certains marqueurs de l’inflammation dans le foie de rates Ovx. Nous avons observé une diminution (P < 0.05) de l’ARNm de la GC-A chez les rates Ovx et Sham sédentaires traitées avec l’OTA, tandis qu’une augmentation (P < 0.05) de l'expression de l’ARNm de la protéine C-réactive (CRP) hépatique a été notée chez ces animaux. L’exercice physique n'a apporté aucun changement sur l'expression hépatique de ces gènes que ce soit chez les rates Ovx ou Sham traitées avec l’OTA. En résumé, pour expliquer l’observation selon laquelle l’accumulation et la résorption de lipides dans le foie dépendent des mécanismes associés à des niveaux d’œstrogènes, nos résultats suggèrent que la diminution de production de VLDL-TG induite par une déficience en œstrogènes, pourrait être un des mecanismes responsables de l’accumulation de lipides dans le foie. L’exercice physique quant à lui diminue l'infiltration de lipides dans le foie ainsi que la production de VLDL-TG indépendamment des niveaux d'œstrogènes. En outre, l'expression des récepteurs de l’ANP a diminué par l'OTA chez les rates Ovx et Sham suggérant une action indirecte de l’ocytocine (OT) au niveau du foie indépendamment de la présence ou non des estrogènes. L’axe ocytocine-peptide natriurétique auriculaire, dans des conditions physiologiques normales, protègerait le foie contre l'inflammation à travers la modulation de l’expression de la GC-A.

Représentation corticale de la mémoire à court-terme tactile chez l'humain pour une stimulation de la main : étude par magnétoencéphalographie

L'activité cérébrale, reliée spécifiquement à la rétention d'information en mémoire à court-terme tactile, a été investiguée à l'aide de l'enregistrement des champs magnétiques produits par l'activité neuronale générée durant la période de rétention par une tâche de mémoire tactile. Une, deux, trois ou quatre positions, sur une possibilité de huit sur les phalangines et les phalangettes, de la main gauche ou droite, lors de blocs d'essai différents, ont été stimulées simultanément. Le patron de stimulation tactile devait être retenu pendant 1800 ms avant d'être comparé avec un patron test qui était, soit identique, soit différent par une seule position. Nos analyses se sont concentrées sur les régions du cerveau qui montraient une augmentation monotone du niveau d'activité soutenu durant la période de rétention pour un nombre croissant de positions à retenir dans le patron de stimulation. Ces régions ont plus de chance de participer à la rétention active de l'information à maintenir en mémoire à court-terme tactile. Le gyrus cingulaire (BA32), le gyrus frontal supérieur droit (BA 8), le precuneus gauche (BA 7, 19), le gyrus postcentral gauche (BA 7), le gyrus precentral droit (BA 6), le gyrus frontal supérieur gauche (BA 6) et le lobule pariétal inférieur droit (BA 40) semblent tous impliqués dans un réseau mnésique qui maintient les informations sensorielles tactiles dans un système de mémoire à court-terme spécialisé pour l'information tactile.

L’amphétamine intra-habenulaire n’altère pas l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal

La contribution de la neurotransmission dopaminergique dans le noyau accumbens à l’effet de récompense induit par la stimulation électrique du cerveau a été l’objet de plusieurs années de recherche. Cependant, d’autres sites recevant des terminaisons dopaminergiques pourraient contribuer à moduler la récompense dans d’autres régions cérébrales. Parmi elles, on retrouve l’habenula qui reçoit des projections dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale. La contribution de cette voie au phénomène de récompense en général et à l’effet de recompense induit par l’autostimulation intracrânienne est peu connue. Le but de cette recherche était d’étudier la contribution de la dopamine mésohabenulaire à l’effet de recompense induit par la stimulation électrique du raphé dorsal. Des rats ont été implantés d’une bicanule dans l’Hb et d’une électrode dans le raphé dorsal. Le paradigme du déplacement de la courbe a été utilisé pour évaluer les changements dans l’effet de récompense à la suite de l’injection intra-habenulaire d’amphétamine (10-40 μg). À titre de contrôles positifs, des rats ont reçu l’amphétamine dans le core et dans le shell (1-20 μg) du noyau accumbens. Les injections d’amphétamine dans l’habenula n’ont pas changé l’effet de récompense induit par la stimulation électrique. Dans le noyau accumbens, les injections dans le shell et le core provoquent des augmentations dans l’effet de récompense comme il a déjà été démontré. Nos résultats suggèrent que la neurotransmission dopaminergique dans l’habenula latérale ne contribue pas significativement au circuit soutenant l’effet renforçant de la stimulation électrique du cerveau.

Rôle des récepteurs [alpha]-adrénergiques dans le déclenchement de la fibrillation auriculaire par stimulation nerveuse autonome

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Validation d’une situation de stimulation suscitant des comportements stéréotypés et des intérêts restreints chez le jeune enfant autiste

Les comportements stéréotypés et les intérêts restreints sont des comportements à valeur diagnostique dans l’autisme. Pourtant, il y a des lacunes en clinique, dans la façon de détecter ces comportements, considérant l’absence d’instruments standardisés les suscitant et en recherche, dans la façon de documenter ces comportements pour arriver à les définir de façon opérationnelle. Cette thèse a pour objectif de mieux documenter, par une situation d’observation, les comportements stéréotypés et les intérêts restreints en bas âge dans l’autisme, et de permettre l’utilisation de cette situation en clinique. Deux étapes préliminaires ont permis de documenter les comportements stéréotypés et les intérêts restreints en bas âge dans l’autisme. La première, l’élaboration d’un questionnaire sur les comportements stéréotypés et les intérêts restreints et les objets qui les déclenchent complété par des experts dans le domaine. Ce questionnaire a permis de construire la grille de cotation et la situation de stimulation. La seconde la construction d’une grille de cotation qui apporte une définition opérationnelle des comportements stéréotypés et des intérêts restreints en bas âge dans l’autisme et vise à les colliger. L’étape principale de la présente recherche consiste en l’élaboration d’une situation de stimulation suscitant des comportements stéréotypés et des intérêts restreints par l’exposition à des objets qui les déclenchent. Cette situation a permis de documenter, par observation, les comportements stéréotypés et les intérêts restreints en bas âge dans l’autisme. La validation de la situation de stimulation a été appliquée auprès de deux groupes d’enfants âgés de 24 à 72 mois appariés en âge chronologique, 21 enfants portant un diagnostic d’autisme et 24 enfants au développement typique Les résultats montrent que la situation de stimulation est un instrument suffisamment sensible pour détecter des comportements stéréotypés et des intérêts restreints en bas âge dans l’autisme et d’identifier des objets d’intérêt. En effet, lors de l’exposition à la situation de stimulation, les enfants autistes se distinguent des enfants typiques sur la base du nombre et de la durée des comportements stéréotypés et des intérêts restreints qu’ils présentent. Les enfants autistes montrent une fréquence significativement plus élevé pour les CSIR suivants: maniérismes des mains et des doigts, crispation des doigts, sautillement, doigts dans la bouche, objets dans la bouche, exploration visuelle: regard rapproché, met les objets en mouvement non circulaire. Les enfants autistes se distinguent également des enfants typiques sur la base de l’exploration des objets, en fréquence et en durée, significativement, pour les objets: Bateau: marteau et balles et lettres et chiffres. Cette étude est la première qui passe par un protocole d’observation systématique, pour documenter les comportements stéréotypés et les intérêts restreints, ainsi que les objets qui les déclenchent, des objets d’intérêt, en bas âge dans l’autisme. Cette situation pourrait ultimement faire partie du processus d’évaluation diagnostique ou de dépistage de l’autisme permettant d’identifier en bas âge des enfants autistes ou à risque d’autisme.

Effets neurophysiologiques de la stimulation du nerf vague : implication dans le traitement de la dépression résistante et optimisation des paramètres de stimulation

La dépression est une pathologie grave qui, malgré de multiples stratégies thérapeutiques, demeure résistante chez un tiers des patients. Les techniques de stimulation cérébrale sont devenues une alternative intéressante pour les patients résistants à diverses pharmacothérapies. La stimulation du nerf vague (SNV) a ainsi fait preuve de son efficacité en clinique et a récemment été approuvée comme traitement additif pour la dépression résistante. Cependant, les mécanismes d’action de la SNV en rapport avec la dépression n’ont été que peu étudiés. Cette thèse a donc eu comme premier objectif de caractériser l’impact de la SNV sur les différents systèmes monoaminergiques impliqués dans la pathophysiologie de la dépression, à savoir la sérotonine (5-HT), la noradrénaline (NA) et la dopamine (DA), grâce à l’utilisation de techniques électrophysiologiques et de la microdialyse in vivo chez le rat. Des études précliniques avaient déjà révélé qu’une heure de SNV augmente le taux de décharge des neurones NA du locus coeruleus, et que 14 jours de stimulation sont nécessaires pour observer un effet comparable sur les neurones 5-HT. Notre travail a démontré que la SNV modifie aussi le mode de décharge des neurones NA qui présente davantage de bouffées, influençant ainsi la libération terminale de NA, qui est significativement augmentée dans le cortex préfrontal et l’hippocampe après 14 jours. L’augmentation de la neurotransmission NA s’est également manifestée par une élévation de l’activation tonique des récepteurs postsynaptiques α2-adrénergiques de l’hippocampe. Après lésion des neurones NA, nous avons montré que l’effet de la SNV sur les neurones 5-HT était indirect, et médié par le système NA, via l’activation des récepteurs α1-adrénergiques présents sur les neurones du raphé. Aussi, tel que les antidépresseurs classiques, la SNV augmente l’activation tonique des hétérorécepteurs pyramidaux 5-HT1A, dont on connait le rôle clé dans la réponse thérapeutique aux antidépresseurs. Par ailleurs, nous avons constaté que malgré une diminution de l’activité électrique des neurones DA de l’aire tegmentale ventrale, la SNV induit une augmentation de la DA extracellulaire dans le cortex préfrontal et particulièrement dans le noyau accumbens, lequel joue un rôle important dans les comportements de récompense et l’hédonie. Un deuxième objectif a été de caractériser les paramètres optimaux de SNV agissant sur la dépression, en utilisant comme indicateur le taux de décharge des neurones 5-HT. Des modalités de stimulation moins intenses se sont avérées aussi efficaces que les stimulations standards pour augmenter l’activité électrique des neurones 5-HT. Ces nouveaux paramètres de stimulation pourraient s’avérer bénéfiques en clinique, chez des patients ayant déjà répondu à la SNV. Ils pourraient minimiser les effets secondaires reliés aux périodes de stimulation et améliorer ainsi la qualité de vie des patients. Ainsi, ces travaux de thèse ont caractérisé l’influence de la SNV sur les trois systèmes monoaminergiques, laquelle s’avère en partie distincte de celle des antidépresseurs classiques tout en contribuant à son efficacité en clinique. D’autre part, les modalités de stimulation que nous avons définies seraient intéressantes à tester chez des patients recevant la SNV, car elles devraient contribuer à l’amélioration des bénéfices cliniques de cette thérapie.

Régulation de l’expression de HYAL-1 par le récepteur de l’oestrogène alpha

HYAL-1 (hyaluronidase-1) appartient à la famille des hyaluronidases connues pour leur rôle dans la dégradation de l’acide hyaluronique. L’expression de HYAL-1 est élevée dans de nombreux type de cancers, notamment dans le cancer de la prostate, de la vessie, des reins et du sein où il est impliqué dans la croissance tumorale et les métastases. Récemment notre laboratoire a aussi démontré une expression élevée de HYAL-1 dans le cancer épithélial de l’ovaire (CEO) de type mucineux et à cellules claires, expression qui est inversement corrélée à celle du récepteur de l’oestrogène alpha (REα). Cependant, malgré le fait que le rôle de HYAL-1 dans le cancer soit bien établit, le mécanisme de sa régulation reste encore inconnu. Le REα est un facteur de transcription qui suite à sa liaison avec son ligand va réguler l’expression de plusieurs gènes. Le REα ainsi stimulé par l’hormone va activer la transcription de ces gènes cibles mais il est connu maintenant qu’une grande partie des gènes régulés par le REα sont en réalité réprimés par ce récepteur. Dans ce travail nous proposons d’étudier le mécanisme de la régulation du gène HYAL-1 par le REα dans le CEO à cellules claires et dans le cancer du sein. L’expression ectopique du REα dans la lignée TOV21G (RE-) de même que le traitement de la lignée MCF-7 (RE+) avec de l’oestrogène a induit une diminution du niveau d’expression de l’ARN m de HYAL-1. Ces résultats nous ont permis de confirmer que HYAL-1 est un gène cible du REα. Il est aussi connu que le REα peut exercer son action par différents mécanismes d’action, entre autres en interagissant avec une séquence d’ADN appelée élément de réponse à l’oestrogène (ERE), retrouvé sur le promoteur des gènes cibles ou bien indirectement par des interactions protéine-protéine en se liant à d’autres facteur de transcription tels que Sp1. Après avoir identifiés de telles séquences sur le promoteur proximal de HYAL-1, (1 ERE proximal à -900 pb, 3 distaux à -32350 pb, 48430, -50130 pb du site d’initiation de la transcription) en plus des 2 Sp1 connus (-60 et – 1020pb), nous avons démontrés par immunoprécipitation de la chromatine que le REα est recruté sur le promoteur de HYAL-1 au niveau de l’ERE proximal -900 pb et du distal -32350 pb de même que sur le site Sp1 -1020 pb. De plus, l’activité biologique de l’ERE -900 pb et du ii Sp1-1020pb à été confirmée par des essais de gènes rapporteurs à la luciférase. Avec son rôle connu dans la tumorigenèse, l’identification de HYAL-1 comme gène cible du REα pourrait être une avenue intéressante pour le traitement des cancers hormono-indépendants.