Sur un modèle d'érythropoïèse comportant un taux de mortalité dynamique

Ce mémoire concerne la modélisation mathématique de l’érythropoïèse, à savoir le processus de production des érythrocytes (ou globules rouges) et sa régulation par l’érythropoïétine, une hormone de contrôle. Nous proposons une extension d’un modèle d’érythropoïèse tenant compte du vieillissement des cellules matures. D’abord, nous considérons un modèle structuré en maturité avec condition limite mouvante, dont la dynamique est capturée par des équations d’advection. Biologiquement, la condition limite mouvante signifie que la durée de vie maximale varie afin qu’il y ait toujours un flux constant de cellules éliminées. Par la suite, des hypothèses sur la biologie sont introduites pour simplifier ce modèle et le ramener à un système de trois équations différentielles à retard pour la population totale, la concentration d’hormones ainsi que la durée de vie maximale. Un système alternatif composé de deux équations avec deux retards constants est obtenu en supposant que la durée de vie maximale soit fixe. Enfin, un nouveau modèle est introduit, lequel comporte un taux de mortalité augmentant exponentiellement en fonction du niveau de maturité des érythrocytes. Une analyse de stabilité linéaire permet de détecter des bifurcations de Hopf simple et double émergeant des variations du gain dans la boucle de feedback et de paramètres associés à la fonction de survie. Des simulations numériques suggèrent aussi une perte de stabilité causée par des interactions entre deux modes linéaires et l’existence d’un tore de dimension deux dans l’espace de phase autour de la solution stationnaire.

Classification analytique de systèmes différentiels linéaires déployant une singularité irrégulière de rang de Poincaré 1

Cette thèse traite de la classification analytique du déploiement de systèmes différentiels linéaires ayant une singularité irrégulière. Elle est composée de deux articles sur le sujet: le premier présente des résultats obtenus lors de l'étude de la confluence de l'équation hypergéométrique et peut être considéré comme un cas particulier du second; le deuxième contient les théorèmes et résultats principaux. Dans les deux articles, nous considérons la confluence de deux points singuliers réguliers en un point singulier irrégulier et nous étudions les conséquences de la divergence des solutions au point singulier irrégulier sur le comportement des solutions du système déployé. Pour ce faire, nous recouvrons un voisinage de l'origine (de manière ramifiée) dans l'espace du paramètre de déploiement $\epsilon$. La monodromie d'une base de solutions bien choisie est directement reliée aux matrices de Stokes déployées. Ces dernières donnent une interprétation géométrique aux matrices de Stokes, incluant le lien (existant au moins pour les cas génériques) entre la divergence des solutions à $\epsilon=0$ et la présence de solutions logarithmiques autour des points singuliers réguliers lors de la résonance. La monodromie d'intégrales premières de systèmes de Riccati correspondants est aussi interprétée en fonction des éléments des matrices de Stokes déployées. De plus, dans le second article, nous donnons le système complet d'invariants analytiques pour le déploiement de systèmes différentiels linéaires $x^2y'=A(x)y$ ayant une singularité irrégulière de rang de Poincaré $1$ à l'origine au-dessus d'un voisinage fixé $\mathbb{D}_r$ dans la variable $x$. Ce système est constitué d'une partie formelle, donnée par des polynômes, et d'une partie analytique, donnée par une classe d'équivalence de matrices de Stokes déployées. Pour chaque valeur du paramètre $\epsilon$ dans un secteur pointé à l'origine d'ouverture plus grande que $2\pi$, nous recouvrons l'espace de la variable, $\mathbb{D}_r$, avec deux secteurs et, au-dessus de chacun, nous choisissons une base de solutions du système déployé. Cette base sert à définir les matrices de Stokes déployées. Finalement, nous prouvons un théorème de réalisation des invariants qui satisfont une condition nécessaire et suffisante, identifiant ainsi l'ensemble des modules.

Unfolded singularities of analytic differential equations

La thèse est composée d’un chapitre de préliminaires et de deux articles sur le sujet du déploiement de singularités d’équations différentielles ordinaires analytiques dans le plan complexe. L’article Analytic classification of families of linear differential systems unfolding a resonant irregular singularity traite le problème de l’équivalence analytique de familles paramétriques de systèmes linéaires en dimension 2 qui déploient une singularité résonante générique de rang de Poincaré 1 dont la matrice principale est composée d’un seul bloc de Jordan. La question: quand deux telles familles sontelles équivalentes au moyen d’un changement analytique de coordonnées au voisinage d’une singularité? est complètement résolue et l’espace des modules des classes d’équivalence analytiques est décrit en termes d’un ensemble d’invariants formels et d’un invariant analytique, obtenu à partir de la trace de la monodromie. Des déploiements universels sont donnés pour toutes ces singularités. Dans l’article Confluence of singularities of non-linear differential equations via Borel–Laplace transformations on cherche des solutions bornées de systèmes paramétriques des équations non-linéaires de la variété centre de dimension 1 d’une singularité col-noeud déployée dans une famille de champs vectoriels complexes. En général, un système d’ÉDO analytiques avec une singularité double possède une unique solution formelle divergente au voisinage de la singularité, à laquelle on peut associer des vraies solutions sur certains secteurs dans le plan complexe en utilisant les transformations de Borel–Laplace. L’article montre comment généraliser cette méthode et déployer les solutions sectorielles. On construit des solutions de systèmes paramétriques, avec deux singularités régulières déployant une singularité irrégulière double, qui sont bornées sur des domaines «spirals» attachés aux deux points singuliers, et qui, à la limite, convergent vers une paire de solutions sectorielles couvrant un voisinage de la singularité confluente. La méthode apporte une description unifiée pour toutes les valeurs du paramètre.

An exploration of the cases referred to victim-offender mediation within the framework of the juvenile justice system

Ce mémoire de maîtrise cherche à jeter un regard approfondi sur les cas des jeunes contrevenants référés au processus de médiation à Trajet, un organisme de justice alternative à Montréal. Plus précisément, les objectifs sont de décrire les caractéristiques des cas référés, d’explorer leur relation avec la participation au processus de médiation et avec le résultat de celui-ci, et de comparer ces mêmes éléments en regard de deux périodes inclues dans le projet : celle où s’appliquait la Loi sur les jeunes contrevenants et celle où la Loi sur le système de justice pénale pour les adolescents assortie de l’Entente cadre sont entrés en vigueur. Des méthodes de recherche quantitatives ont été utilisées pour analyser les cas référés à Trajet sur une période de 10 ans (1999-2009). Des analyses descriptives ont permis d’établir les caractéristiques communes ou divergentes entre les cas référés à Trajet et ceux référés à d’autres programmes de médiation. Des analyses bi-variées ont révélé qu’une relation significative existait entre la participation au processus de médiation et l’âge et le sexe des contrevenants, le nombre de crimes commis par ceux-ci, le nombre de victimes impliquées, le type de victime, l’âge et le sexe des victimes et, le délai entre la commission du crime et le transfert du dossier à Trajet. La réalisation d’une régression logistique a révélé que trois caractéristiques prédisent de manière significative la participation à la médiation : l’âge des contrevenants, le nombre de victimes impliquées et le délai entre la commission du crime et le transfert du dossier à Trajet. La faible proportion d’échecs du processus de médiation a rendu inutile la réalisation d’analyses bi et multi-variées eu égard au résultat du processus de médiation. Des différences significatives ont été trouvées entre les cas référés en médiation sous la Loi sur les jeunes contrevenants et ceux référés sous la Loi sur le système de justice pénale pour les adolescents assortie à l’Entente cadre en ce qui a trait au type de crime, au nombre de délits commis, à l’existence d’une référence précédente à Trajet, aux raisons pour lesquelles la médiation n’a pas eu lieu, à la restitution sous toutes ces formes et, plus spécialement, la restitution financière. La participation à la médiation est apparue plus probable sous la LSJPA que sous la LJC. Des corrélations partielles ont montré que différentes caractéristiques étaient associées à la participation à la médiation dans les deux périodes en question. Seule une caractéristique, le sexe des victimes, s’est avérée reliée significativement à la participation à la médiation tant sous la LJC que sous la LSJPA. Les résultats de ce projet ont donné lieu à une connaissance plus approfondie des cas référés à Trajet pour un processus de médiation et à une exploration de l’impact que la LSJPA et l’Entente cadre sur ce processus. Toutefois, l’échantillon étant limité au cas traités à Trajet ne permet pas la généralisation de ces résultats à l’ensemble des cas référés aux organismes de justice alternative du Québec pour le processus de médiation.

Cardiac cell fate control by the imidazoline I1 receptor/nischarin : application in cardiac pathology

La moxonidine, un médicament antihypertenseur sympatholytique de type imidazolinique, agit au niveau de la médulla du tronc cérébral pour diminuer la pression artérielle, suite à l’activation sélective du récepteur aux imidazolines I1 (récepteur I1, aussi nommé nischarine). Traitement avec de la moxonidine prévient le développement de l’hypertrophie du ventricule gauche chez des rats hypertendus (SHR), associé à une diminution de la synthèse et une élévation transitoire de la fragmentation d’ADN, des effets antiprolifératifs et apoptotiques. Ces effets se présentent probablement chez les fibroblastes, car l’apoptose des cardiomyocytes pourrait détériorer la fonction cardiaque. Ces effets apparaissent aussi avec des doses non hypotensives de moxonidine, suggérant l’existence d’effets cardiaques directes. Le récepteur I1 se trouvé aussi dans les tissus cardiaques; son activation ex vivo par la moxonidine stimule la libération de l’ANP, ce qui montre que les récepteurs I1 cardiaques sont fonctionnels malgré l’absence de stimulation centrale. Sur la base de ces informations, en plus du i) rôle des peptides natriurétiques comme inhibiteurs de l’apoptose cardiaque et ii) des études qui lient le récepteur I1 avec la maintenance de la matrix extracellulaire, on propose que, à part les effets sympatholytiques centrales, les récepteurs I1 cardiaques peuvent contrôler la croissance-mort cellulaire. L’activation du récepteur I1 peut retarder la progression des cardiopathies vers la défaillance cardiaque, en inhibant des signaux mal adaptatifs de prolifération et apoptose. Des études ont été effectuées pour : 1. Explorer les effets in vivo sur la structure et la fonction cardiaque suite au traitement avec moxonidine chez le SHR et le hamster cardiomyopathique. 2. Définir les voies de signalisation impliquées dans les changements secondaires au traitement avec moxonidine, spécifiquement sur les marqueurs inflammatoires et les voies de signalisation régulant la croissance et la survie cellulaire (MAPK et Akt). 3. Explorer les effets in vitro de la surexpression et l’activation du récepteur I1 sur la survie cellulaire dans des cellules HEK293. 4. Rechercher la localisation, régulation et implication dans la croissance-mort cellulaire du récepteur I1 in vitro (cardiomyocytes et fibroblastes), en réponse aux stimuli associés au remodelage cardiaque : norépinephrine, cytokines (IL-1β, TNF-α) et oxydants (H2O2). Nos études démontrent que la moxonidine, en doses hypotensives et non-hypotensives, améliore la structure et la performance cardiaque chez le SHR par des mécanismes impliquant l’inhibition des cytokines et des voies de signalisation p38 MAPK et Akt. Chez le hamster cardiomyopathique, la moxonidine améliore la fonction cardiaque, module la réponse inflammatoire/anti-inflammatoire et atténue la mort cellulaire et la fibrose cardiaque. Les cellules HEK293 surexprimant la nischarine survivent et prolifèrent plus en réponse à la moxonidine; cet effet est associé à l’inhibition des voies ERK, JNK et p38 MAPK. La surexpression de la nischarine protège aussi de la mort cellulaire induite par le TNF-α, l’IL-1β et le H2O2. En outre, le récepteur I1 s’exprime dans les cardiomyocytes et fibroblastes, son activation inhibe la mort des cardiomyocytes et la prolifération des fibroblastes induite par la norépinephrine, par des effets différentiels sur les MAPK et l’Akt. Dans des conditions inflammatoires, la moxonidine/récepteur aux imidazolines I1 protège les cardiomyocytes et facilite l’élimination des myofibroblastes par des effets contraires sur JNK, p38 MAPK et iNOS. Ces études démontrent le potentiel du récepteur I1/nischarine comme cible anti-hypertrophique et anti-fibrose à niveau cardiaque. L’identification des mécanismes cardioprotecteurs de la nischarine peut amener au développement des traitements basés sur la surexpression de la nischarine chez des patients avec hypertrophie ventriculaire. Finalement, même si l’effet antihypertenseur des agonistes du récepteur I1 centraux est salutaire, le développement de nouveaux agonistes cardiosélectifs du récepteur I1 pourrait donner des bénéfices additionnels chez des patients non hypertendus.

Contextualizing discretion : micro-dynamics of Canada’s refugee determination system

À une époque où l'immigration internationale est de plus en plus difficile et sélective, le statut de réfugié constitue un bien public précieux qui permet à certains non-citoyens l'accès et l'appartenance au pays hôte. Reposant sur le jugement discrétionnaire du décideur, le statut de réfugié n’est accordé qu’aux demandeurs qui établissent une crainte bien fondée de persécution en cas de retour dans leur pays d'origine. Au Canada, le plus important tribunal administratif indépendant, la Commission de l'immigration et du statut de réfugié du Canada (CISR), est chargé d’entendre les demandeurs d'asile et de rendre des décisions de statut de réfugié. Cette thèse cherche à comprendre les disparités dans le taux d’octroi du statut de réfugié entre les décideurs de la CISR qui sont politiquement nommés. Au regard du manque de recherches empiriques sur la manière avec laquelle le Canada alloue les possibilités d’entrée et le statut juridique pour les non-citoyens, il était nécessaire de lever le voile sur le fonctionnement de l’administration sur cette question. En explorant la prise de décision relative aux réfugiés à partir d'une perspective de Street Level Bureaucracy Theory (SLBT) et une méthodologie ethnographique qui combine l'observation directe, les entretiens semi-structurés et l'analyse de documents, l'étude a d'abord cherché à comprendre si la variation dans le taux d’octroi du statut était le résultat de différences dans les pratiques et le raisonnement discrétionnaires du décideur et ensuite à retracer les facteurs organisationnels qui alimentent les différences. Dans la lignée des travaux de SLBT qui documentent la façon dont la situation de travail structure la discrétion et l’importance des perceptions individuelles dans la prise de décision, cette étude met en exergue les différences de fond parmi les décideurs concernant les routines de travail, la conception des demandeurs d’asile, et la meilleure façon de mener leur travail. L’analyse montre comment les décideurs appliquent différentes approches lors des audiences, allant de l’interrogatoire rigide à l’entrevue plus flexible. En dépit des contraintes organisationnelles qui pèsent sur les décideurs pour accroître la cohérence et l’efficacité, l’importance de l’évaluation de la crédibilité ainsi que l’invisibilité de l’espace de décision laissent suffisamment de marge pour l’exercice d’un pouvoir discrétionnaire. Même dans les environnements comme les tribunaux administratifs où la surabondance des règles limite fortement la discrétion, la prise de décision est loin d’être synonyme d’adhésion aux principes de neutralité et hiérarchie. La discrétion est plutôt imbriquée dans le contexte de routines d'interaction, de la situation de travail, de l’adhésion aux règles et du droit. Même dans les organisations qui institutionnalisent et uniformisent la formation et communiquent de façon claire leurs demandes aux décideurs, le caractère discrétionnaire de la décision est par la nature difficile, voire impossible, à contrôler et discipliner. Lorsqu'ils sont confrontés à l'ambiguïté des objectifs et aux exigences qui s’opposent à leur pouvoir discrétionnaire, les décideurs réinterprètent la définition de leur travail et banalisent leurs pratiques. Ils formulent une routine de rencontre qui est acceptable sur le plan organisationnel pour évaluer les demandeurs face à eux. Cette thèse montre comment les demandeurs, leurs témoignages et leurs preuves sont traités d’une manière inégale et comment ces traitements se répercutent sur la décision des réfugiés.

Étude de propriétés physico-chimiques des membranes lipidiques chargées d’acide palmitique/stérol et de stéarylamine/cholestérol

Les stérosomes, des vésicules artificielles composées d’amphiphiles monoalkylés et d’un grand pourcentage de stérols, sont prometteurs dans plusieurs domaines comme les industries pharmaceutiques et alimentaires. Il existe des stérosomes chargés négativement, positivement et neutres. Dans ce mémoire, nous avons approfondi nos connaissances sur les propriétés physico-chimiques des stérosomes chargés : acide palmitique (PA)/stérol et stéarylamine (SA)/cholestérol (Chol). Premièrement, afin de mesurer la diffusion latérale de PA dans les membranes PA/stérol (30/70 mol/mol) par RMN à gradients pulsés, nous avons tenté de former des bicouches liquide-ordonnées (lo) orientées magnétiquement avec ce mélange. En s'inspirant de l’idée que l’ajout de 1,2-dihexanoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DHPC), un lipide à courtes chaînes, dans le système 1,2-dimyristoyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DMPC) mène à la formation de bicouches orientées, nous avons étudié la formulation PA perdeutéré/acide hexanoïque (HA)/Chol avec une proportion molaire de 25/18/57 à plusieurs températures; aucune formation de bicouches orientées n’a été observée. Ce résultat pourrait être expliqué par la solubilisation partielle de HA en milieu aqueux. Alors, une quantité insuffisante serait insérée dans la bicouche pour induire son orientation. La formulation PA perdeutéré/DHPC/Chol n’a pas conduit, elle non plus, à des bicouches orientées magnétiquement à des températures et concentrations lipidiques variées. En étudiant le mélange DMPC/DHPC/Chol (67/17/14), nous avons remarqué que la présence de Chol inhibait l'orientation magnétique des bicouches. Tandis que le mélange DMPC/DHPC/stigmastérol (SS) avec les proportions molaires 67/19/14 et 72/21/7 conduisait à des bicouches orientées avec leur normale (n) perpendiculaire au champ magnétique à 40 °C et 50 °C. Ces résultats suggèrent que le mélange PA/SS avec une proportion de lipide à courtes chaînes, HA et DHPC, pourrait mener à des bicouches orientées magnétiquement. Le mélange PA/Chol avec un lipide à courtes chaînes pourrait aussi être étudié en présence des lanthanides. Deuxièmement, nous avons examiné la possibilité de moduler la libération de matériel encapsulé dans des liposomes essentiellement composés de PA et d’un stérol. Il est connu que le mélange PA/Chol (30/70) à pH ≥ 7,5 forme des liposomes très peu perméables. Il est avantageux de pouvoir moduler la perméabilité pour avoir un contrôle sur le temps de libération de leur contenu, qui est un paramètre de grande importance pour les formulations liposomales de médicaments. D’abord, il a été montré que l’acide oléique (OA)/Chol (30/70) est capable de former des vésicules, ce qui n’avait jamais été prouvé auparavant. Par contre, les bicouches OA/Chol (30/70) ne sont pas plus perméables que les bicouches PA/Chol (30/70). L’ajout de 1-palmitoyl-2-oléoyl-sn-glycéro-3-phosphatidylcholine (POPC) dans le mélange PA/Chol n’augmente pas plus la perméabilité. En effet, les cinétiques de relargage de calcéine des vésicules PA/POPC/Chol (15/27.5/57.5), POPC/Chol (40/60) et POPC étaient très semblables à celle de PA/Chol (30/70). Il a été remarqué que les études littéraires se contredisent à propos de la perméabilité à la calcéine des bicouches de phosphatidylcholine (PC). L’explication de ces divergences est inconnue pour le moment. En remplaçant la moitié de la proportion molaire de Chol par le cholate de sodium (SC) dans le mélange PA/Chol (30/70), la membrane n’était pas plus apte à libérer son contenu. Il se pourrait que le SC se retrouvant dans la bicouche n’induit pas une diminution d’empilement. Il est aussi possible que le SC ne s'insère pas dans la membrane à cause de son hydrophilie considérable et il pourrait alors former seul des micelles. En remplaçant complètement le Chol par le sulfate de cholestérol (SChol), un stérol chargé négativement, et en préparant les vésicules à un bas pH, la formulation PA/SChol (30/70) mène à une très grande perméabilité à pH 7.5; le relargage est provoqué par un saut de pH. Nos travaux suggèrent qu'il serait possible de moduler la perméabilité des liposomes en les préparant avec le mélange PA/SChol/Chol en variant les proportions entre 30/63/7 à 30/70/0. Le diagramme pH-composition du mélange PA/SChol/Chol indique que ces proportions conduisent, à pH 7.4, à la coexistence de phases solide et lo en différentes proportions, ce qui pourrait moduler la perméabilité membranaire. Troisièmement, les résultats de perméabilité obtenus avec la calcéine et les difficultés survenues lors de l’extrusion des vésicules encapsulant cette sonde nous ont amené à nous demander si la calcéine interagit avec les bicouches chargées. L’impact de certains anions, dont la calcéine, a été examiné sur les bicouches chargées positivement SA/Chol (50/50). La calorimétrie différentielle à balayage (DSC, de l’anglais differential scanning calorimetry), indique qu’il n’y a aucune transition entre 25 et 90 °C pour les liposomes SA/Chol (50/50) à pH = 7.4. L’ajout de chlorure de sodim (375 mM) n’a pas mené à la formation d’agrégats et aucune transition n’a été observée sur le thermogramme. La formation d’agrégats macroscopiques instantanément après l’ajout d’hydrogénophosphate de sodium (125 mM), de sulfate de sodium (125 mM) et de calcéine (3 mM) a été observée. Une transition a été observée sur les thermogrammes en présence de ces sels. Les agrégats observés pourraient être associés à la transition de phase. L’effet des anions sur la température et l’enthalpie de transition suivent le même ordre que la série d’Hofmeister : sulfate > hydrogénophosphate > chlorure (pas de pic). La calcéine avait l’impact le plus prononcé sur l’agrégation; ceci illustre que la calcéine n’est pas une sonde fluorescente inerte avec le mélange SA/Chol. Elle pourrait être un chaotrope volumineux. De plus, les interactions SA-calcéine plus fortes, menant à l’agrégation des vésicules, que les interactions PC-calcéine pourraient s’expliquer par le fait que la SA est chargée positivement.