Synthèse stéréosélective de motifs polypropionates via la chimie des radicaux : application à l'élaboration de l'hémisphère ouest de la narasine

Cet ouvrage traite principalement de la synthèse de motifs polypropionates de type stéréopentade ainsi qu’une application à la synthèse d’une molécule naturelle possèdant des propriétés biologiques. La stratégie envisagée pour l’élaboration de ces motifs récurrents dans plusieurs structures d’origine naturelle fait appel à la chimie des radicaux. Cette thèse se divise en différents chapitres dans lesquels la versatilité de la méthodologie développée sera démontrée. En premier lieu, il sera question de présenter l’importance de la synthèse de motifs polypropionates. Le domaine couvert par la chimie de ces molécules complexes hautement fonctionnalisées a contribué énormément à l’avancement de nos connaissances en synthèse organique, particulièrement dans le contexte des réactions impliquant des molécules acyliques. Une brève description des méthodes connues est présentée afin de saisir l’étendue des défis restants pour construire efficacement tous les isomères possibles des polypropionates de type stéréopentade. La stratégie proposée est basée sur une approche contrôlée entièrement par le substrat. Ce contrôle s’appuie sur le choix judicieux de l’acide de Lewis activant les deux réactions impliquées, soit la réaction de Mukaiyama et le transfert d’hydrogène. La seconde section de cette thèse concerne principalement le développement d’une réaction de Mukaiyama impliquant un éther d’énol silylé portant un lien pouvant être homolytiquement brisé dans la réaction suivante et un aldéhyde de type propionate. Le contrôle de l’aldolisation provient de la nature de l’acide de Lewis. Une espèce monodentate (BF3·OEt2) génère une relation 3,4-syn selon le modèle dit Felkin-Anh tandis que les acides de Lewis bidentates mènent à la relation 3,4-anti via un état de transition définit comme Cram-chélate. Une optimisation des conditions réactionnelles en variant l’acidité et la stoechiométrie de l’acide de Lewis de titane a permis de construire diastéréosélectivement le produit de Mukaiyama ayant une relation 3,4-anti. En outre, la nature des complexes impliqués dans ces réactions a été élucidée par des études RMN 13C à basse température. Une fois les précurseurs radicalaires synthétisés, notre méthodologie de réduction par transfert d’hydrogène contrôlée également par les acides de Lewis s’avère très efficace. Les acides de Lewis dérivés d’aluminium mènent sélectivement à la relation 2,3-syn selon un contrôle endocyclique tandis que les acides de Lewis de bore permettent la création des relations 2,3-anti en se basant sur une stabilisation par les divers facteurs de contrôle de molécules acycliques. Cette stratégie novatrice nous a ainsi permis de construire efficacement les 16 diastéréoisomères possibles. Le chapitre suivant concerne l’application de cette méthodologie à la synthèse de l’hémisphère ouest de la salinomycine et de la narasine. Plusieurs défis synthétiques ont été relevés à cette occasion par la présence de nombreux centres stéréogènes contigus. Nous avons réalisé que la relation stéréochimique 2,3-anti de la salinomycine n’est pas accessible sélectivement par la chimie des radicaux via l’effet exocyclique. Des études ont été entreprises afin de comprendre cette perte de sélectivité. Les conclusions suggèrent que les substituants sur le cycle imposent un biais conformationnel conduisant à des faibles sélectivités. Une alternative utilisant un réactif de crotylsilane chiral a été développée pour arriver à la molécule cible. Cette situation est différente dans le cas de la narasine où la présence du méthyle sur le carbone en position β du radical bloque efficacement l’approche d’une des faces d’attaque par l’hydrure. Des sélectivités impressionnantes nous ont permis de construire le fragment C1-C9 de la narasine de manière expéditive et efficace. Finalement, l’élongation sélective utilisant à nouveau la séquence d’aldolisation de Mukaiyama/réduction radicalaire suivie d’un couplage de type aldol stéréosélectif conduit au fragment C1-C17 de la narasine (hémisphère ouest)en 19 étapes avec un rendement global de l’ordre de 7 %. En dernier lieu, nous nous sommes penchés sur la réactivité des α-bromo-β- alkoxycétones lors de transfert d’hydrogène. Nous avons découvert que la chimie de ces derniers pourrait s’avérer utile dans le contexte de la synthèse de motifs complexes polypropionates. La présence d’un centre stéréogène de l’autre coté de la cétone semble avoir un impact sur la sélectivité.

New insights into the substrate specificities of microbial transglutaminase: a biocatalytic perspective

La transglutaminase microbienne (Microbial transglutaminase : MTG) est fortement exploitée dans l’industrie textile et alimentaire afin de modifier l’apparence et la texture de divers produits. Elle catalyse la formation de liaisons iso-peptidiques entre des protéines par l’entremise d’une réaction de transfert d’acyle entre le groupement γ-carboxamide d’une glutamine provenant d’un substrat donneur d’acyle, et le groupement ε-amino d’une lysine provenant d’un substrat accepteur d’acyle. La MTG est tolérante à un large éventail de conditions réactionnelles, ce qui rend propice le développement de cette enzyme en tant que biocatalyseur. Ayant pour but le développement de la MTG en tant qu’alternative plus soutenable à la synthèse d’amides, nous avons étudié la réactivité d’une gamme de substrats donneurs et accepteurs non-naturels. Des composés chimiquement diversifiés, de faible masse moléculaire, ont été testés en tant que substrats accepteurs alternatifs. Il fut démontré que la MTG accepte une large gamme de composés à cet effet. Nous avons démontré, pour la première fois, que des acides aminés non-ramifiés et courts, tels la glycine, peuvent servir de substrat accepteur. Les α-acides aminés estérifiés Thr, Ser, Cys et Trp, mais pas Ile, sont également réactifs. En étendant la recherche à des composés non-naturels, il fut observé qu’un cycle aromatique est bénéfique pour la réactivité, bien que les substituants réduisent l’activité. Fait notable, des amines de faible masse moléculaire, portant les groupements de forte densité électronique azidure ou alcyne, sont très réactives. La MTG catalyse donc efficacement la modification de peptides qui pourront ensuite être modifiés ou marqués par la chimie ‘click’. Ainsi, la MTG accepte une variété de substrats accepteurs naturels et non-naturels, élargissant la portée de modification des peptides contenant la glutamine. Afin de sonder le potentiel biocatalytique de la MTG par rapport aux substrats donneurs, des analogues plus petits du peptide modèle Z-Gln-Gly furent testés; aucun n’a réagi. Nous avons toutefois démontré, pour la première fois, la faible réactivité d’esters en tant que substrats donneurs de la MTG. L’éventuelle amélioration de cette réactivité permettrait de faire de la MTG un biocatalyseur plus général pour la synthèse d’amides. Mots clés: Lien amide, biocatalyse, biotransformation, transglutaminase, arrimage moléculaire, criblage de substrats, ingénierie de substrats.

Mécanismes de transfert de proton d’une réaction acido-basique en phase aqueuse : une étude ab-initio

Les réactions de transfert de proton se retrouvent abondamment dans la nature et sont des processus cruciaux dans plusieurs réactions chimiques et biologiques, qui se produisent souvent en milieu aqueux. Les mécanismes régissant ces échanges de protons sont complexes et encore mal compris, suscitant un intérêt des chercheurs en vue d’une meilleure compréhension fondamentale du processus de transfert. Le présent manuscrit présente une étude mécanistique portant sur une réaction de transfert de proton entre un acide (phénol fonctionnalisé) et une base (ion carboxylate) en phase aqueuse. Les résultats obtenus sont basés sur un grand nombre de simulations de dynamique moléculaire ab-initio réalisées pour des systèmes de type « donneur-pont-accepteur », où le pont se trouve à être une unique molécule d’eau, permettant ainsi l’élaboration d’un modèle cinétique détaillé pour le système étudié. La voie de transfert principalement observée est un processus ultra-rapide (moins d’une picoseconde) passant par la formation d’une structure de type « Eigen » (H9O4+) pour la molécule d’eau pontante, menant directement à la formation des produits. Une seconde structure de la molécule d’eau pontante est également observée, soit une configuration de type « Zündel » (H5O2+) impliquant l’accepteur de proton (l’ion carboxylate) qui semble agir comme un cul-de-sac pour la réaction de transfert de proton.

Elementary steps in aqueous proton transfer reactions : a first principles molecular dynamics study

La nature des acides dans un environnement aqueux est primordiale dans de nombreux aspects de la chimie et de la biologie. La caractéristique principale d'un acide est sa capacité à transférer un proton vers une molécule d'eau ou vers n'importe quelle base, mais ce procédé n'est pas aussi simple qu'il y paraît. Il peut au contraire être extrêmement complexe et dépendre de manière cruciale de la solvatation des différents intermédiaires de réaction impliqués. Cette thèse décrit les études computationnelles basées sur des simulations de dynamique moléculaire ab initio qui ont pour but d'obtenir une description à l'échelle moléculaire des divers procédés de transferts de proton entre acide et bases dans un milieu aqueux. Pour cela, nous avons étudié une serie de système, dont l'acide hydrofluorique aqueux, l'acide trifluoroacétique aqueux, et un système modèle constitué d'un phénol et d'une entité carboxylate reliés entre eux par une molécule d'eau en solution aqueuse. Deux états intermédiaires ont été identifiés pour le transfert d'un proton depuis un acide. Ces intermédiaires apparaissent stabilisés par un motif local de solvatation via des ponts H. Leurs signatures spectroscopiques ont été caractérisées au moyen de la spectroscopie infrarouge, en utilisant le formalisme de la dynamique moléculaire ab initio, qui inclut l'effet quantique nucléaire de manière explicite. Cette étude a aussi identifié trois chemins de réaction élémentaire, qui sont responsable pour le transfert d'un proton d'un acide à une base, ainsi que leurs échelles de temps caractéristiques. Les conclusions tirées de ces études sont discutées dans les détails, au niveau moléculaire, avec une emphase sur les comparaisons entre les résultats théoriques et les mesures expérimentales obtenues dans a littérature ou via des collaborateurs.