AnaBench: a Web/CORBA-based workbench for biomolecular sequence analysis

Affiliation: Département de biochimie, Faculté de médecine, Université de Montréal

Évaluation pré-clinique du (–)-[18F]FEOBV: Profil métabolique plasmatique.

Introduction. Plusieurs maladies neurodégénératives bénéficieraient de meilleures ap-proches diagnostiques, dont la maladie d’Alzheimer. Celle-ci affecte en particulier les systèmes cholinergiques du SNC, et de nombreuses études d’imagerie ont tenté d’évaluer la dégénérescence de ce système à des fins diagnostiques, à l’aide de ligands radioactifs de diverses composantes du système ACh. En définitive, la plupart de ces études ne se sont pas montrées satisfaisantes. À la recherche de meilleures approches dans ce domaine, nous avons décidé d’évaluer les possibilités offertes par le (-)-[18F]Fluoroethoxy-benzovesamicol ((-)-[18F]FEOBV), un agent émetteur de positons se liant au VAChT de façon spécifique et réversible. Avant d’en arriver à une utilisation humaine cependant, une validation animale en plusieurs étapes s’avère nécessaire, mais celle-ci nous est apparue justifiée à la lumière de résultats d’études préliminaires en TEP chez le rat, qui se sont montrées très prometteuses. Nous nous sommes donc attaqués à la caractérisation du métabolisme de cet agent. Ceci a exigé, dans un premier temps, la mise au point d’une méthode chromatographique d’analyse des métabolites sanguins et, dans un deuxième temps, l’évaluation de ces métabolites et de leur cinétique chez le rat. Ces données permettront ultérieurement, chez l’humain, de procéder à des études quantitatives en TEP. Étude #1: Une fois les paramètres chromatographiques optimisés, le TR du (–)-FEOBV fut établi à 7.92 ± 0.18 minutes. Étude #2 : Le métabolisme in vivo s’est montré très rapide et temporellement variable, mais un seul métabolite hydrophile a été identifié. La fonction d’apport au cerveau du (–)-[18F]FEOBV a pu être établie après correction pour la présence du métabolite détecté. Conclusion. Dans l’ensemble, le (–)-[18F]FEOBV semble très prometteur en tant que marqueur biologique du système cholinergique pré-synaptique.

Sels de tétraarylphosphonium : synthèse et application à la synthèse de la (–)-coniine ; capacité trans-directrice du groupement amide en cyclopropanation d’oléfines

Le développement ainsi que l’amélioration des différentes techniques de purification sont des défis importants pour la chimie d’aujourd’hui. Certaines des méthodes actuelles, tel que le greffage d’un réactif sur un support solide permettant d’accéder à un produit pur par simple filtration du milieu, comportent toutefois certains inconvénients. En effet, les propriétés de solubilité de ces polymères rendent la mise en œuvre des réactions plus difficiles. C’est dans ce contexte que le groupe du Pr. Charette a rapporté l’utilisation de réactifs liés à un sel de tétraarylphosphonium (TAP). Ces sels peuvent être solubilisés dans un solvant tel que le dichlorométhane et aisément retirés du milieu réactionnel par précipitation à l’aide d’éther diéthylique (Chapitre 1). L’un des objectifs de cette thèse a donc été lié à la découverte de deux méthodes complémentaires qui, jusqu’à présent, sont considérées comme des méthodes de choix pour la synthèse des sels de TAP fonctionnalisés (Chapitre 2). L’une d’entre elles est utilisée par Soluphase inc., une entreprise qui commercialise ces sels de TAP. L’efficacité des sels en tant que support dans la synthèse de petites molécules a été démontrée lors de la synthèse d’un produit naturel, la (–)-coniine (Chapitre 3). L’isolement des intermédiaires synthétiques instables par simple précipitation à l’aide d’un support de TAP a permis de rendre cette synthèse plus efficace que celle déjà connue. Dans le deuxième volet de cette thèse, plusieurs problèmes reliés à la synthèse de dérivés cyclopropaniques 1,1-disubstitués ont été étudiés. Ces derniers font partie intégrale de plusieurs produits naturels et de médicaments. Cependant, leur formation par une réaction de cyclopropanation d’alcènes utilisant des réactifs diazoïques possédant deux groupements de type accepteur n’est pas tâche facile (Chapitre 4). En effet, cette réaction souffre d’un faible contrôle diastéréosélectif. Par le fait même, très peu de méthodologies de synthèse ont rapporté l’utilisation de ce type de réactifs diazoïques dans des réactions de cyclopropanation stéréosélectives. L’étude du mécanisme de la réaction de cyclopropanation catalysée au Rh(II) a proposé des indices favorisant un modèle ayant des précédents dans la littérature (Chapitre 5). Ces études nous ont mené à la découverte de la «capacité trans-directrice» du groupement amide lors des réactions de cyclopropanation d’oléfines. Nous avons donc utilisé cette propriété afin de résoudre plusieurs problèmes rencontrés dans la littérature. Nous avons montré qu’elle permet l’accès à des dérivés cyclopropaniques possédant deux groupements carboxyliques géminaux avec des sélectivités élevées (Chapitre 6). Ces produits étaient accessibles que par des séquences synthétiques nécessitant plusieurs étapes. De plus, nous avons démontrés que ces nouveaux dérivés cyclopropaniques sont des outils synthétiques fort utiles dans la synthèse de produits naturels d’intérêt biologique. Cette formidable «capacité trans-directrice» du groupement amide nous a permi de résoudre le problème de la synthèse asymétrique de dérivés carboxyliques α-cyano cyclopropaniques (Chapitre 7). De plus, ce projet nous a menées à la découverte de l’effet de divers additif achiraux permettant d’augmenter la sélectivité dans certaines réactions. Cette réaction possède une vaste étendue et l’utilité de ces nouveaux dérivés cyclopropaniques a été démontrée par plusieurs transformations de groupements fonctionnels.

The antecedents to participation in learning activities among support staff at a college in Ontario

Les tendances de la participation à la formation des adultes au Canada n’ont pas évolué depuis des décennies, malgré les nouvelles influences économiques qui ont stimulé l’augmentation et la diversification permanente de la formation des employés et malgré les initiatives plus nombreuses en faveur de l’apprentissage des employés en milieu de travail. Il est donc nécessaire de ne plus se contenter d’étudier les prédicteurs de la formation déjà connus dans les profils des employés et des employeurs. Il est, en revanche, indispensable d’étudier les antécédents de la participation des employés à la formation, y compris les aspects et les étapes du processus qui la précède. Cette étude porte sur les antécédents de la participation des employés aux formations dans un important collège communautaire urbain en Ontario. Afin de préparer le recueil des données, un cadre théorique a été élaboré à partir du concept d’expression de la demande. Ce cadre implique l’existence d’un processus qui comporte plusieurs étapes, au cours desquelles plusieurs intervenants interagissent et dont la formation est susceptible d’être le résultat. Les résultats de l’enquête sur le profil d’apprentissage ont permis de conclure que le comportement des employés et de l’employeur est conforme aux modèles de prédicteurs existants et que les taux et les types de participation étaient similaires aux tendances nationales et internationales. L’analyse des entrevues d’un groupe d’employés atypiques, de leurs superviseurs, ainsi que de représentants du collège et du syndicat, a révélé d’importants thèmes clés : l’expression de la demande n’est pas structurée et elle est communiquée par plusieurs canaux, en excluant parfois les superviseurs. De plus, la place de l’auto évaluation est importante, ainsi que la phase de prise de décision. Ces thèmes ont souligné l’interaction de plusieurs intervenants dans le processus d’expression de la demande d’apprentissage et pendant la prise de décision. L’examen des attentes de chacun de ces intervenants au cours de ce processus nous a permis de découvrir un désir tacite chez les superviseurs et les employés, à savoir que la conversation soit à l’initiative de « l’autre ». Ces thèmes clés ont été ensuite abordés dans une discussion qui a révélé une discordance entre le profil de l’employeur et les profils des employés. Celle-ci se prête à la correction par l’employeur de son profil institutionnel pour l’harmoniser avec le profil dispositionnel des employés et optimiser ainsi vraisemblablement son offre de formation. Ils doivent, pour cela, appliquer un processus plus systématique et plus structuré, doté de meilleurs outils. La discussion a porté finalement sur les effets des motivations économiques sur la participation des employés et a permis de conclure que, bien que les employés ne semblent pas se méfier de l’offre de formation de l’employeur et que celle ci ne semble pas non plus les décourager, des questions de pouvoir sont bel et bien en jeu. Elles se sont principalement manifestées pendant le processus de prise de décision et, à cet égard, les superviseurs comme les employés reconnaissent qu’un processus plus structuré serait bénéfique, puisqu’il atténuerait les problèmes d’asymétrie et d’ambiguïté. Les constatations de cette étude sont pertinentes pour le secteur de la formation des adultes et de la formation en milieu de travail et, plus particulièrement, pour la méthodologie de recherche. Nous avons constaté l’avantage d’une méthodologie à deux volets, à l’écoute de l’employeur et des employés, afin de mieux comprendre la relation entre l’offre de formation et la participation à la formation. La définition des antécédents de la participation sous la forme d’un processus dans lequel plusieurs intervenants remplissent plusieurs rôles a permis de créer un modèle plus détaillé qui servira à la recherche future. Ce dernier a démontré qu’il est indispensable de reconnaître que la prise de décision constitue une étape à part entière, située entre l’expression de la demande et la participation à la formation. Ces constatations ont également révélé qu’il est véritablement indispensable que le secteur de la formation des adultes continue à traiter les questions reliées à la reconnaissance de la formation informelle. Ces conclusions et la discussion sur les constatations clés nous ont inspiré des recommandations à appliquer pour modifier les retombées du processus précédant la participation des employés à la formation. La majorité de ces recommandations ont trait à l’infrastructure de ce processus et ciblent donc principalement l’employeur. Certaines recommandations sont cependant destinées aux syndicats, aux superviseurs et aux employés qui peuvent aider l’employeur à remplir son rôle et favoriser la participation efficace de tous à ce processus. Les recommandations qui précédent impliquent que ce sont les antécédents de la formation qui gagneraient à être plus structurés et non la formation elle même. La structuration de l’infrastructure de l’apprentissage présente cependant des risques à elle seule. En liaison avec ce phénomène, une étude spécifique des effets de la nature, de la qualité et de l’asymétrie de la relation superviseur employé sur la participation des employés à la formation serait bénéfique. Mots clés : formation en entreprise, formation professionnelle continue, antécédents à la participation, employés de soutien

Activation chimiosélective et dérivatisation d’amides et d'alcools : synthèse de plusieurs groupements fonctionnels et hétérocycles

Un objectif majeur en chimie organique est le développement de méthodes de synthèses générales, simples et peu coûteuses permettant la modification efficace des ressources naturelles en différents produits d’intérêt public. En particulier, la recherche de méthodes chimiosélectives et de méthodes dites « vertes » représente un intérêt croissant pour le secteur industriel (dont le domaine pharmaceutique). En fait, l’application en synthèse sur grande échelle de procédés catalytiques, sélectifs et utilisant des conditions douces permet de réduire le volume de déchets et la demande énergétique, minimisant ainsi les coûts de production et les effets néfastes sur l’environnement. Dans ce contexte, le groupe de recherche du Professeur André B. Charette de l’Université de Montréal s’intéresse au développement de méthodes générales et chimiosélectives permettant la transformation de fonctionnalités aisément accessibles tels que les amides et les alcools. La fonction amide, aussi appelée liaison peptidique dans les protéines, est présente dans diverses familles de molécules naturelles et est couramment employée comme intermédiaire synthétique dans la synthèse de produits d’intérêt pharmaceutique. Le groupement alcool est, quant à lui, l’une des fonctionnalités les plus abondantes dans la nature, intrinsèquement et largement utilisé en chimie de synthèse. Dans le cadre de cette thèse, des transformations simples, générales et chimiosélectives ont été réalisées sur des amides secondaires et tertiaires, ainsi que sur des alcools primaires et secondaires. La première partie de ce manuscrit se penche sur l’activation de la fonction amide par l’anhydride triflique (Tf2O), suivie de l’addition nucléophile de différents réactifs permettant ainsi la formation de plusieurs groupements fonctionnels versatiles, parfois indispensables, couramment employés en chimie organique tels que les aldimines, les aldéhydes, les amines, les cétones, les cétimines et des dérivés de la fonction amidrazone. Cette dernière fonctionnalité a également été utilisée dans des réactions successives vers la formation d’hétérocycles. De ce fait, des 1,2,4-triazoles ont été formés suite à une cyclodéshydratation initiée en conditions thermiques et faiblement acides. D’autre part, des 3-aminoindazoles ont été synthétisés par une fonctionnalisation C–H catalysée par un sel de palladium (II). La deuxième partie de la thèse est consacrée à la réaction de Mitsunobu en conditions acides, permettant ainsi la substitution nucléophile d’alcools en présence de carbamines (ou amines ne possédant pas de groupement électro-attracteurs). Ce type de nucléophile, basique lorsqu’utilisé comme base libre (avec un pKa se situant au-dessus de 13 dans le DMSO), n’est intrinsèquement pas compatible dans les conditions standards de la réaction de Mitsunobu. Contrairement aux conditions usuelles multi-étapes employant la réaction de Mitsunobu, la méthode développée au cours de cette étude permet la formation d’amines substituées en une seule étape et ne requiert pas l’emploi de groupements protecteurs.

Développement d’une méthode de simulation multi-échelle pour l’étude des grandes transformations dans les protéines

Les films de simulations qui accompagnent le document ont été réalisés avec Pymol.

Analyse d’information tridimensionnelle issue de systèmes multi-caméras pour la détection de la chute et l’analyse de la marche

Réalisé en cotutelle avec le laboratoire M2S de Rennes 2

A Mono- and Multi-objective Approach for Recommending Software Refactoring

Les systèmes logiciels sont devenus de plus en plus répondus et importants dans notre société. Ainsi, il y a un besoin constant de logiciels de haute qualité. Pour améliorer la qualité de logiciels, l’une des techniques les plus utilisées est le refactoring qui sert à améliorer la structure d'un programme tout en préservant son comportement externe. Le refactoring promet, s'il est appliqué convenablement, à améliorer la compréhensibilité, la maintenabilité et l'extensibilité du logiciel tout en améliorant la productivité des programmeurs. En général, le refactoring pourra s’appliquer au niveau de spécification, conception ou code. Cette thèse porte sur l'automatisation de processus de recommandation de refactoring, au niveau code, s’appliquant en deux étapes principales: 1) la détection des fragments de code qui devraient être améliorés (e.g., les défauts de conception), et 2) l'identification des solutions de refactoring à appliquer. Pour la première étape, nous traduisons des régularités qui peuvent être trouvés dans des exemples de défauts de conception. Nous utilisons un algorithme génétique pour générer automatiquement des règles de détection à partir des exemples de défauts. Pour la deuxième étape, nous introduisons une approche se basant sur une recherche heuristique. Le processus consiste à trouver la séquence optimale d'opérations de refactoring permettant d'améliorer la qualité du logiciel en minimisant le nombre de défauts tout en priorisant les instances les plus critiques. De plus, nous explorons d'autres objectifs à optimiser: le nombre de changements requis pour appliquer la solution de refactoring, la préservation de la sémantique, et la consistance avec l’historique de changements. Ainsi, réduire le nombre de changements permets de garder autant que possible avec la conception initiale. La préservation de la sémantique assure que le programme restructuré est sémantiquement cohérent. De plus, nous utilisons l'historique de changement pour suggérer de nouveaux refactorings dans des contextes similaires. En outre, nous introduisons une approche multi-objective pour améliorer les attributs de qualité du logiciel (la flexibilité, la maintenabilité, etc.), fixer les « mauvaises » pratiques de conception (défauts de conception), tout en introduisant les « bonnes » pratiques de conception (patrons de conception).

Multi-view 3D reconstruction using virtual cameras

Ce mémoire s'intéresse à la reconstruction d'un modèle 3D à partir de plusieurs images. Le modèle 3D est élaboré avec une représentation hiérarchique de voxels sous la forme d'un octree. Un cube englobant le modèle 3D est calculé à partir de la position des caméras. Ce cube contient les voxels et il définit la position de caméras virtuelles. Le modèle 3D est initialisé par une enveloppe convexe basée sur la couleur uniforme du fond des images. Cette enveloppe permet de creuser la périphérie du modèle 3D. Ensuite un coût pondéré est calculé pour évaluer la qualité de chaque voxel à faire partie de la surface de l'objet. Ce coût tient compte de la similarité des pixels provenant de chaque image associée à la caméra virtuelle. Finalement et pour chacune des caméras virtuelles, une surface est calculée basée sur le coût en utilisant la méthode de SGM. La méthode SGM tient compte du voisinage lors du calcul de profondeur et ce mémoire présente une variation de la méthode pour tenir compte des voxels précédemment exclus du modèle par l'étape d'initialisation ou de creusage par une autre surface. Par la suite, les surfaces calculées sont utilisées pour creuser et finaliser le modèle 3D. Ce mémoire présente une combinaison innovante d'étapes permettant de créer un modèle 3D basé sur un ensemble d'images existant ou encore sur une suite d'images capturées en série pouvant mener à la création d'un modèle 3D en temps réel.

Evaluation of Reducibility of Trunk Asymmetry in Lateral Bending

The value of the lateral bending test is important in the assessment of spinal curve mobility and prediction of surgical outcome in the treatment of adolescent idiopathic scoliosis (AIS). However, radiographic bending tests are unable to assess the reducibility of trunk asymmetry. This study aims to exploit surface topography measurement in order to evaluate the changes in shape of the trunk (a) between bending and neutral standing positions, and (b) between standing pre- and post-operative visits, in a cohort of adolescents with AIS having undergone surgical correction; and to correlate the differences measured in cases (a) and (b). Our cohort includes 13 patients with right thoracic AIS. Each patient had their 3D trunk surface digitized with a multi-head InSpeck system in standing posture (at the pre-op and post-op visits) and in maximum voluntary right and left bending (at the pre-op visit). We developed a novel trunk shape analysis method which produces a set of inclined trunk cross-sections allowing comparison between different postures. Two asymmetry indices, trunk rotation (TR) and back surface rotation (BSR), were computed in all cases and a statistical analysis was performed. Our correlation study (Pearson test) showed fair correlations in most cases between the changes in side-bending and those post-surgery, with the strongest relationship (p-value < 0.01) when combining the TR measurements from both bendings. These results provide evidence that the bending test can be used to assess trunk asymmetry reducibility. The proposed approach could provide a non-invasive trunk asymmetry reducibility test for routine clinical use in AIS surgery planning.