Impact de l'hypotension chez le rat avec encéphalopathie hépatique due à la maladie de foie chronique : implication pour les complications neurologiques suivant la transplantation hépatique

L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication neuropsychiatrique de la maladie de foie telle que la cirrhose, caractérisée par des dysfonctions cognitives et motrices. Le seul traitement curatif est la transplantation hépatique (TH). Historiquement, l’EH est considérée comme un désordre métabolique réversible et il est attendu qu’il soit résolu suivant la TH. Cependant, il a été démontré que des complications neurologiques persistent chez 47% des patients transplantés. La TH est une opération chirurgicale complexe accompagnée de stress péri-opératoire telle que la perte sanguine et l’hypotension. L’hypothèse de ce projet d’étude est que l’EH minimale (EHm) rend le cerveau plus susceptible à une perte neuronale suite à une insulte hypotensive. Nous avons donc caractérisé un modèle d’hypotension chez des rats cirrhotiques avec ligation de la voie biliaire (BDL) dans lequel une hypovolémie de l’artère fémorale a été faite. Avec ce modèle, nous avons étudié l’impact de différentes pressions sanguines de 120 minutes sur le compte neuronal. Nos résultats démontrent que les BDL hypotendus à une pression artérielle moyenne de 60 mmHg et 30 mmHg ont une diminution du compte neuronal et que les neurones mourraient par apoptose (observée par la présence de caspase-3 clivée). Nous avons également déterminé que le flot sanguin cérébral était altéré chez les rats cirrhotiques BDL. Le second objectif était d’évaluer si le traitement de l’EHm par l’ornithine phénylacétate (OP) permettait d’éviter la perte neuronale chez les BDL hypotendus. Nos résultats ont démontrés que l’OP permettait de partiellement rétablir les fonctions cognitives chez les rats BDL. De plus, les rats BDL traités avec l’OP peuvent éviter la mort neuronale. Cependant, le processus apoptotique est toujours enclenché. Ce résultat suggère la possibilité de mort cellulaire retardée par l’OP. Ces résultats suggèrent que les patients cirrhotiques avec EHm sont plus susceptibles à une mort neuronale induite par hypotension. La combinaison de l’EHm et l’hypotension permet d’expliquer les complications neurologiques rencontrées chez certains patients. Le diagnostic et le traitement de ce syndrome doit donc être fait chez les patients cirrhotiques pour éviter ces complications post-TH.

Intrahemispheric dysfunction in primary motor cortex without corpus callosum: a transcranial magnetic stimulation study

Affiliation: Département de Psychologie, Université de Montréal

Les mécanismes endogènes de modulation de la douleur et leur dysfonction dans le syndrome de l'intestin irritable

La douleur est une expérience subjective multidimensionnelle accompagnée de réponses physiologiques. Ces dernières sont régulées par des processus cérébraux qui jouent un rôle important dans la modulation spinale et cérébrale de la douleur. Cependant, les mécanismes de cette régulation sont encore mal définis et il est essentiel de bien les comprendre pour mieux traiter la douleur. Les quatre études de cette thèse avaient donc comme objectif de préciser les mécanismes endogènes de modulation de la douleur par la contreirritation (inhibition de la douleur par une autre douleur) et d’investiguer la dysfonction de ces mécanismes chez des femmes souffrant du syndrome de l’intestin irritable (Sii). Dans un premier temps, un modèle expérimental a été développé pour mesurer l’activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle concurremment à l’enregistrement du réflexe nociceptif de flexion (RIII : index de nociception spinale) et des réponses de conductance électrodermale (SCR : index d’activation sympathique) évoqués par des stimulations électriques douloureuses. La première étude indique que les différences individuelles d’activité cérébrale évoquée par les stimulations électriques dans les cortex orbitofrontal (OFC) et cingulaire sont associées aux différences individuelles de sensibilité à la douleur, de réactivité motrice (RIII) et de réactivité autonomique (SCR) chez des sujets sains. La deuxième étude montre que l’analgésie par contreirritation produite chez des sujets sains est accompagnée de l’inhibition de l’amygdale par OFC et d’une modulation du réflexe RIII par la substance grise périaqueducale (PAG) et le cortex somesthésique primaire (SI). Dans les troisième et quatrième études, il est montré que la contreirritation ne produit pas d’inhibition significative de la douleur et du réflexe RIII chez les patientes Sii en comparaison aux contrôles. De plus, les résultats indiquent que la sévérité des symptômes psychologiques est associée au déficit de modulation de la douleur et à une hypersensibilité diffuse chez les patientes Sii. Dans l’ensemble, cette thèse précise le rôle de certaines structures cérébrales dans les multiples composantes de la douleur et dans l’analgésie par contreirritation et montre que les patientes Sii présentent une dysfonction des mécanismes spinaux et cérébraux impliqués dans la perception et la modulation de la douleur.

Src family kinases are required for limb trajectory selection by spinal motor axons

Signal relay by guidance receptors at the axonal growth cone is a process essential for the assembly of a functional nervous system. We investigated the in vivo function of Src family kinases (SFKs) as growth cone guidance signaling intermediates in the context of spinal lateral motor column (LMC) motor axon projection toward the ventral or dorsal limb mesenchyme. Using in situ mRNA detection we determined that Src and Fyn are expressed in LMC motor neurons of chick and mouse embryos at the time of limb trajectory selection. Inhibition of SFK activity by C-terminal Src kinase (Csk) overexpression in chickLMCaxons using in ovo electroporation resulted inLMC axons selecting the inappropriate dorsoventral trajectory within the limb mesenchyme, with medial LMC axon projecting into the dorsal and ventral limb nerve with apparently random incidence. We also detected LMC axon trajectory choice errors in Src mutant mice demonstrating a nonredundant role for Src in motor axon guidance in agreement with gain and loss of Src function in chickLMCneurons which led to the redirection ofLMCaxons. Finally, Csk-mediated SFK inhibition attenuated the retargeting ofLMCaxons caused by EphA or EphB over-expression, implying the participation of SFKs in Eph-mediated LMC motor axon guidance. In summary, our findings demonstrate that SFKs are essential for motor axon guidance and suggest that they play an important role in relaying ephrin:Eph signals that mediate the selection of motor axon trajectory in the limb.

Impact de l'haploinsuffisance du gène Sim1 sur le développement et la fonction du noyau paraventriculaire de l'hypothalamus

L’obésité provient d’un déséquilibre de l’homéostasie énergétique, c’est-à-dire une augmentation des apports caloriques et/ou une diminution des dépenses énergétiques. Plusieurs données, autant anatomiques que physiologiques, démontrent que l’hypothalamus est un régulateur critique de l’appétit et des dépenses énergétiques. En particulier, le noyau paraventriculaire (noyau PV) de l’hypothalamus intègre plusieurs signaux provenant du système nerveux central (SNC) et/ou de la périphérie, afin de contrôler l’homéostasie énergétique via des projections axonales sur les neurones pré-ganglionnaires du système autonome situé dans le troc cérébral et la moelle épinière. Plusieurs facteurs de transcription, impliqués dans le développement du noyau PV, ont été identifiés. Le facteur de transcription SIM1, qui est produit par virtuellement tous les neurones du noyau PV, est requis pour le développement du noyau PV. En effet, lors d’une étude antérieure, nous avons montré que le noyau PV ne se développe pas chez les souris homozygotes pour un allèle nul de Sim1. Ces souris meurent à la naissance, probablement à cause des anomalies du noyau PV. Par contre, les souris hétérozygotes survivent, mais développent une obésité précoce. De façon intéressante, le noyau PV des souris Sim1+/- est hypodéveloppé, contenant 24% moins de cellules. Ces données suggèrent fortement que ces anomalies du développement pourraient perturber le fonctionnement du noyau PV et contribuer au développement du phénotype d’obésité. Dans ce contexte, nous avons entrepris des travaux expérimentaux ayant pour but d’étudier l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur : 1) le développement du noyau PV et de ses projections neuronales efférentes; 2) l’homéostasie énergétique; et 3) les voies neuronales physiologiques contrôlant l’homéostasie énergétique chez les souris Sim1+/-. A cette fin, nous avons utilisé : 1) des injections stéréotaxiques combinées à des techniques d’immunohistochimie afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur le développement du noyau PV et de ses projections neuronales efférentes; 2) le paradigme des apports caloriques pairés, afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur l’homéostasie énergétique; et 3) une approche pharmacologique, c’est-à-dire l’administration intra- cérébroventriculaire (i.c.v.) et/ou intra-péritonéale (i.p.) de peptides anorexigènes, la mélanotane II (MTII), la leptine et la cholécystokinine (CCK), afin de déterminer l’impact de l’haploinsuffisance de Sim1 sur les voies neuronales contrôlant l’homéostasie énergétique. Dans un premier temps, nous avons constaté une diminution de 61% et de 65% de l’expression de l’ARN messager (ARNm) de l’ocytocine (Ot) et de l’arginine-vasopressine (Vp), respectivement, chez les embryons Sim1+/- de 18.5 jours (E18.5). De plus, le nombre de cellules produisant l’OT et la VP est apparu diminué de 84% et 41%, respectivement, chez les souris Sim1+/- adultes. L’analyse du marquage axonal rétrograde des efférences du noyau PV vers le tronc cérébral, en particulier ses projections sur le noyau tractus solitaire (NTS) aussi que le noyau dorsal moteur du nerf vague (X) (DMV), a permis de démontrer une diminution de 74% de ces efférences. Cependant, la composition moléculaire de ces projections neuronales reste inconnue. Nos résultats indiquent que l’haploinsuffisance de Sim1 : i) perturbe spécifiquement le développement des cellules produisant l’OT et la VP; et ii) abolit le développement d’une portion importante des projections du noyau PV sur le tronc cérébral, et notamment ses projections sur le NTS et le DMV. Ces observations soulèvent donc la possibilité que ces anomalies du développement du noyau PV contribuent au phénotype d’hyperphagie des souris Sim1+/-. En second lieu, nous avons observé que la croissance pondérale des souris Sim1+/- et des souris Sim1+/+ n’était pas significativement différente lorsque la quantité de calories présentée aux souris Sim1+/- était la même que celle consommée par les souris Sim1+/+. De plus, l’analyse qualitative et quantitative des tissus adipeux blancs et des tissus adipeux bruns n’a démontré aucune différence significative en ce qui a trait à la taille et à la masse de ces tissus chez les deux groupes. Finalement, au terme de ces expériences, les souris Sim1+/--pairées n’étaient pas différentes des souris Sim1+/+ en ce qui a trait à leur insulinémie et leur contenu en triglycérides du foie et des masses adipeuses, alors que tous ces paramètres étaient augmentés chez les souris Sim1+/- nourries ad libitum. Ces résultats laissent croire que l’hyperphagie, et non une diminution des dépenses énergétiques, est la cause principale de l’obésité des souris Sim1+/-. Par conséquent, ces résultats suggèrent que : i) l’haploinsuffisance de Sim1 est associée à une augmentation de l’apport calorique sans toutefois moduler les dépenses énergétiques; ii) l’existence d’au moins deux voies neuronales issues du noyau PV : l’une qui régule la prise alimentaire et l’autre la thermogénèse; et iii) l’haploinsuffisance de Sim1 affecte spécifiquement la voie neuronale qui régule la prise alimentaire. En dernier lieu, nous avons montré que l’injection de MTII, de leptine ainsi que de CCK induit une diminution significative de la consommation calorique des souris des deux génotypes, Sim1+/+ et Sim1+/-. De fait, la consommation calorique cumulative des souris Sim1+/- et Sim1+/+ est diminuée de 37% et de 51%, respectivement, durant les 4 heures suivant l’administration i.p. de MTII comparativement à l’administration d’une solution saline. Lors de l’administration i.c.v. de la leptine, la consommation calorique cumulative des souris Sim1+/- et Sim1+/+ est diminuée de 47% et de 32%, respectivement. Finalement, l’injection i.p. de CCK diminue la consommation calorique des souris Sim1+/- et Sim1+/+ de 52% et de 36%, respectivement. L’ensemble des résultats suggère ici que l’haploinsuffisance de Sim1 diminue l’activité de certaines voies neuronales régulant l’homéostasie énergétique, et particulièrement de celles qui contrôlent la prise alimentaire. En résumé, ces travaux ont montré que l’haploinsuffisance de Sim1 affecte plusieurs processus du développement au sein du noyau PV. Ces anomalies du développement peuvent conduire à des dysfonctions de certains processus physiologiques distincts régulés par le noyau PV, et notamment de la prise alimentaire, et contribuer ainsi au phénotype d’obésité. Les souris hétérozygotes pour le gène Sim1 représentent donc un modèle animal unique, où l’hyperphagie, et non les dépenses énergétiques, est la principale cause de l’obésité. En conséquence, ces souris pourraient représenter un modèle expérimental intéressant pour l’étude des mécanismes cellulaires et moléculaires en contrôle de la prise alimentaire.

Exploration pathologique des souris transgéniques porteuses du gène VPU de VIH-1

L‟infection par le VIH-1, chez les patients, affecte principalement le système immunitaire et conduit à une destruction graduelle des lymphocytes T CD4 et, par conséquent, entraîne un état d‟immunodéficience. Cette immunodéficience permet l'établissement d‟infections opportunistes qui sont responsables de manifestations cliniques associées au Sida. Ces patients peuvent aussi développer des lymphomes, lésions du système nerveux central et une atteinte rénale. L'ampleur et la sévérité des conditions associées observées chez les patients infectés par le VIH-1 ne peuvent être imputées seulement au processus infectieux et à la déplétion des cellules T CD4+. Ceci suggère que les produits des gènes de régulation pourraient avoir des effets cytopathogènes. Cependant, les études sur la physiopathogenèse induite par le VIH ou ses différents gènes ont été difficiles à mener en raison de l'absence d'animaux de laboratoire infectés par ce virus. Ceux-ci auraient pu aider à disséquer le rôle des différents composants du génome viral et les mécanismes pathogénétiques impliqués. Pour pallier cette contrainte, nous avons produit le premier modèle de souris transgéniques pour le gène vpu. Vpu code pour une phosphoprotéine membranaire avec plusieurs fonctions connues. Elle participe au relargage des virions à la surface cellulaire, induit la dégradation des CD4, induit la régulation négative des CMH-1, augmente la susceptibilité à la mort cellulaire des lymphocytes T infectés par le VIH et favorise la réplication virale en empêchant les mécanismes antiviraux cellulaires. Dans ce travail, nous avons caractérisé pathologiquement un modèle de souris transgéniques porteuses du gène vpu du VIH-1. Nos résultats démontrent que l‟expression de vpu chez les souris transgéniques induit le développement spontané d‟une hyperplasie lymphoïde pansystémique, une splénomégalie avec une hyperplasie lymphoïde folliculaire évoluant en lésions prémalignes et malignes qui présentent certaines similarités avec la maladie de Castleman et une iv glomérulonéphrite mesangioproliférative qui rappelle certaines altérations de néphropathie associée au VIH chez les patients infectés. L‟ensemble des altérations démontre que les souris Tg/vpu développent une activation chronique et non spécifique du système immunitaire. Dans cette activation immunitaire, une dérégulation de l‟IL-6 et une hyperplasie du réseau de cellules métallophiliques pourraient être impliquées. D‟autres résultats obtenus sur les évaluations du fonctionnement du système immunitaire de la rate et du thymus mettent en évidence une susceptibilité augmentée des lymphocytes des tissus lymphoïdes aux effets apoptotiques de la dexaméthasone et des lipopolysaccharides et un retard dans le repeuplement par les cellules d‟organes lymphoïdes ainsi qu‟une réaction inflammatoire (Schwartzman) exacerbée et des anomalies dans la réaction d‟hypersensibilité retardée expérimentale. Ce modèle transgénique reproduit plusieurs anomalies rencontrées chez les patients infectés par le VIH et ouvre de nouvelles hypothèses sur la pathogenèse de l‟infection par le VIH.

Observational learning of motor skills : Looking for optimal models

L’observation d’un modèle pratiquant une habileté motrice promeut l’apprentissage de l’habileté en question. Toutefois, peu de chercheurs se sont attardés à étudier les caractéristiques d’un bon modèle et à mettre en évidence les conditions d’observation pouvant optimiser l’apprentissage. Dans les trois études composant cette thèse, nous avons examiné les effets du niveau d’habileté du modèle, de la latéralité du modèle, du point de vue auquel l’observateur est placé, et du mode de présentation de l’information sur l’apprentissage d’une tâche de timing séquentielle composée de quatre segments. Dans la première expérience de la première étude, les participants observaient soit un novice, soit un expert, soit un novice et un expert. Les résultats des tests de rétention et de transfert ont révélé que l’observation d’un novice était moins bénéfique pour l’apprentissage que le fait d’observer un expert ou une combinaison des deux (condition mixte). Par ailleurs, il semblerait que l’observation combinée de modèles novice et expert induise un mouvement plus stable et une meilleure généralisation du timing relatif imposé comparativement aux deux autres conditions. Dans la seconde expérience, nous voulions déterminer si un certain type de performance chez un novice (très variable, avec ou sans amélioration de la performance) dans l’observation d’une condition mixte amenait un meilleur apprentissage de la tâche. Aucune différence significative n’a été observée entre les différents types de modèle novices employés dans l’observation de la condition mixte. Ces résultats suggèrent qu’une observation mixte fournit une représentation précise de ce qu’il faut faire (modèle expert) et que l’apprentissage est d’autant plus amélioré lorsque l’apprenant peut contraster cela avec la performance de modèles ayant moins de succès. Dans notre seconde étude, des participants droitiers devaient observer un modèle à la première ou à la troisième personne. L’observation d’un modèle utilisant la même main préférentielle que soi induit un meilleur apprentissage de la tâche que l’observation d’un modèle dont la dominance latérale est opposée à la sienne, et ce, quel que soit l’angle d’observation. Ce résultat suggère que le réseau d’observation de l’action (AON) est plus sensible à la latéralité du modèle qu’à l’angle de vue de l’observateur. Ainsi, le réseau d’observation de l’action semble lié à des régions sensorimotrices du cerveau qui simulent la programmation motrice comme si le mouvement observé était réalisé par sa propre main dominante. Pour finir, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à déterminer si le mode de présentation (en direct ou en vidéo) influait sur l’apprentissage par observation et si cet effet est modulé par le point de vue de l’observateur (première ou troisième personne). Pour cela, les participants observaient soit un modèle en direct soit une présentation vidéo du modèle et ceci avec une vue soit à la première soit à la troisième personne. Nos résultats ont révélé que l’observation ne diffère pas significativement selon le type de présentation utilisée ou le point de vue auquel l’observateur est placé. Ces résultats sont contraires aux prédictions découlant des études d’imagerie cérébrale ayant montré une activation plus importante du cortex sensorimoteur lors d’une observation en direct comparée à une observation vidéo et de la première personne comparée à la troisième personne. Dans l’ensemble, nos résultats indiquent que le niveau d’habileté du modèle et sa latéralité sont des déterminants importants de l’apprentissage par observation alors que le point de vue de l’observateur et le moyen de présentation n’ont pas d’effets significatifs sur l’apprentissage d’une tâche motrice. De plus, nos résultats suggèrent que la plus grande activation du réseau d’observation de l’action révélée par les études en imagerie mentale durant l’observation d’une action n’induit pas nécessairement un meilleur apprentissage de la tâche.

Effet de la maladie de Parkinson et de la médication dopaminergique sur les mécanismes de traitement et d'intégration sensorielle et l'adaptation visuomotrice

L’intégrité de notre système sensorimoteur est essentielle aux interactions adéquates avec notre environnement. Dans la maladie de Parkinson (MP), l’efficacité des interactions quotidiennes entre le corps et l’environnement est fréquemment réduite et diminue la qualité de vie. La MP est une maladie neurodégénérative résultant prioritairement d’une perte neuronale dopaminergique dans les ganglions de la base (GB). Cette dégénérescence altère le fonctionnement normal de la circuiterie associant les GB au cortex cérébral. L’administration de médications dopaminergiques permet d’améliorer les principaux symptômes cliniques moteurs de la MP. Cette thèse porte sur les rôles des GB dans les processus de traitement et d’intégration des informations sensorielles visuelle et proprioceptive et dans les mécanismes d’adaptation visuomotrice. Elle s’intéresse également à l’influence de la médication dopaminergique sur ces fonctions sensorimotrices. Nous avons réalisé trois études comportementales, utilisant l’atteinte manuelle tridimensionnelle comme modèle expérimental. Dans chacune de ces études, nous avons comparé la performance de personnes âgées en santé à celle de personnes souffrant de la MP avec et sans leur médication antiparkinsonienne quotidienne. Ces trois études ont été réalisées à l’aide d’un système d’analyse de mouvement et une station de réalité virtuelle. Dans la première étude, nous avons évalué si les GB sont prioritairement impliqués dans l’intégration sensorimotrice ou le traitement des informations proprioceptives. Pour se faire, nous avons testé la capacité des patients MP à effectuer des atteintes manuelles tridimensionnelles précises dans quatre conditions variant la nature des informations sensorielles (visuelles et/ou proprioceptives) définissant la position de la main et de la cible. Les patients MP ont effectué, en moyenne, de plus grandes erreurs spatiales que les personnes en santé uniquement lorsque les informations proprioceptives étaient la seule source d’information sensorielle disponible. De plus, ces imprécisions spatiales étaient significativement plus grandes que celles des personnes en santé, seulement lorsque les patients étaient testés dans la condition médicamentée. La deuxième étude présentée dans cette thèse a permis de démontrer que les imprécisions spatiales des patients MP dans les conditions proprioceptives étaient le résultat de déficits dans l’utilisation en temps réel des informations proprioceptives pour guider les mouvements. Dans la troisième étude, nous avons évalué si les GB sont prioritairement impliqués dans les mécanismes d’adaptation visuomotrice explicite ou implicite. Pour se faire, nous avons testé les capacités adaptatives des patients MP dans deux tâches variant le décours temporel de l’application d’une perturbation visuomotrice tridimensionnelle. Dans la tâche explicite, la perturbation était introduite soudainement, produisant de grandes erreurs détectées consciemment. Dans la condition implicite, la perturbation était introduite graduellement ce qui engendrait de petites erreurs non détectables. Les résultats montrent que les patients MP dans les conditions médicamentée et non médicamentée présentent des déficits adaptatifs uniquement dans la tâche explicite. Dans l’ensemble, les résultats expérimentaux présentés dans cette thèse montrent que la médication dopaminergique n’améliore pas le traitement des afférences proprioceptives et l’adaptation visuomotrice des personnes souffrant de la MP. Ces observations suggèrent que les dysfonctions dans les circuits dopaminergiques dans les GB ne sont pas les seules responsables des déficits observés dans ces fonctions sensorimotrices.

Effect of levodopa on cortico-striatal and cortico-cerebellar circuits in Parkinson's disease

La maladie de Parkinson (MP) est la deuxième maladie neurodégénérative la plus commune. Les symptômes principalement observés chez les patients atteints de la MP sont la rigidité, les tremblements, la bradykinésie et une instabilité posturale. Leur sévérité est souvent asymétrique. La cause principale de ces symptômes moteurs est la dégénérescence du circuit dopaminergique nigro-striatal qui mène à un débalancement d’activité du circuit cortico-striatal. Ce débalancement de circuits est le point essentiel de cette thèse. Dans les protocoles de recherche décrits ici, des patients atteints de la MP (avant et après une dose de levodopa) et des participants contrôles sains ont effectué des mouvements auto-initiés ou en réponse à des stimulis externes pendant que l’on mesurait leur activité cérébrale en imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Dans cette thèse, nous abordons et mettons en évidence quatre (4) points principaux. En première partie (chapitre 2), nous présentons un recensement de la littérature sur les cicruits cortico-striataux et cortico-cérébelleux dans la MP. En utilisant des méthodes de neuroimagerie, des changements d’activité cérébrale et cérébelleuse ont été observés chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Même si les augmentations d’activité du cervelet ont souvent été attribuées à des mécanismes compensatoires, nos résultats suggèrent qu’elles sont plus probablement liées aux changements pathophysiologiques de la MP et à la perturbation du circuit cortico-cérébelleux. En général, nous suggérons (1) que le circuit cortico-cérébelleux est perturbé chez les patients atteints de la MP, et que les changements d’activité du cervelet sont liés à la pathophysiologie de la MP plutôt qu’à des mécanismes compensatoires. En deuxième partie (chapitre 3), nous discutons des effets de la levodopa sur les hausses et baisses d’activité observés chez les patients atteints de la MP, ainsi que sur l’activité du putamen pendant les mouvements d’origine interne et externe. De nombreuses études en neuroimagerie ont montré une baisse d’activité (hypo-activité) préfrontale liée à la déplétion de dopamine. En revanche, l’utilisation de tâches cognitives a montré des augmentations d’activité (hyper-activité) corticale chez les patients atteints de la MP comparés aux participants sains. Nous avons suggéré précédemment que ces hypo- et hyper-activités des régions préfrontales dépendent de l’implication du striatum. Dans cette thèse nous suggérons de plus (2) que la levodopa ne rétablit pas ces hyper-activations, mais plutôt qu’elles sont liées à la perturbation du circuit méso-cortical, et aussi possiblement associées à l’administration de médication dopaminergique à long terme. Nous montrons aussi (3) que la levodopa a un effet non-spécifique à la tâche sur l’activité du circuit cortico-striatal moteur, et qu’elle n’a pas d’effet sur l’activité du circuit cortico-striatal cognitif. Nous montrons enfin (chapitre 4) que la levodopa a un effet asymétrique sur les mouvements de la main droite et gauche. À peu près 50% des patients atteints de la MP démontrent une asymétrie des symptômes moteurs, et ceci persiste à travers la durée de la maladie. Nos résultats suggèrent (4) que la levodopa pourrait avoir un plus grand effet sur les patrons d’activations des mouvements de la main la plus affectée.

Manganese deposition in basal ganglia structures results from both portal-systemic shunting and liver dysfunction.

BACKGROUND & AIMS: Manganese (Mn) deposition could be responsible for the T(1)-weighted magnetic resonance signal hyperintensities observed in cirrhotic patients. These experiments were designed to assess the regional specificity of the Mn increases as well as their relationship to portal-systemic shunting or hepatobiliary dysfunction. METHODS: Mn concentrations were measured in (1) brain samples from basal ganglia structures (pallidum, putamen, caudate nucleus) and cerebral cortical structures (frontal, occipital cortex) obtained at autopsy from 12 cirrhotic patients who died in hepatic coma and from 12 matched controls; and from (2) brain samples (caudate/putamen, globus pallidus, frontal cortex) from groups (n = 8) of rats either with end-to-side portacaval anastomosis, with biliary cirrhosis, or with fulminant hepatic failure as well as from sham-operated and normal rats. RESULTS: Mn content was significantly increased in frontal cortex (by 38\%), occipital cortex (by 55\%), pallidum (by 186\%), putamen (by 66\%), and caudate (by 54\%) of cirrhotic patients compared with controls. Brain Mn content did not correlate with patient age, etiology of cirrhosis, or history of chronic hepatic encephalopathy. In cirrhotic and portacaval-shunted rats, Mn content was increased in pallidum (by 27\% and 57\%, respectively) and in caudate/putamen (by 57\% and 67\%, respectively) compared with control groups. Mn concentration in pallidum was significantly higher in portacaval-shunted rats than in cirrhotic rats. No significant changes in brain Mn concentrations were observed in rats with acute liver failure. CONCLUSIONS: These findings suggest that brain Mn deposition results both from portal-systemic shunting and from liver dysfunction.

Neural substrates and functional connectivity associated with sleep-dependent and independent consolidation of new motor skills

La mémoire n’est pas un processus unitaire et est souvent divisée en deux catégories majeures: la mémoire déclarative (pour les faits) et procédurale (pour les habitudes et habiletés motrices). Pour perdurer, une trace mnésique doit passer par la consolidation, un processus par lequel elle devient plus robuste et moins susceptible à l’interférence. Le sommeil est connu comme jouant un rôle clé pour permettre le processus de consolidation, particulièrement pour la mémoire déclarative. Depuis plusieurs années cependant, son rôle est aussi reconnu pour la mémoire procédurale. Il est par contre intéressant de noter que ce ne sont pas tous les types de mémoire procédurale qui requiert le sommeil afin d’être consolidée. Entre autres, le sommeil semble nécessaire pour consolider un apprentissage de séquences motrices (s’apparentant à l’apprentissage du piano), mais pas un apprentissage d’adaptation visuomotrice (tel qu’apprendre à rouler à bicyclette). Parallèlement, l’apprentissage à long terme de ces deux types d’habiletés semble également sous-tendu par des circuits neuronaux distincts; c’est-à-dire un réseau cortico-striatal et cortico-cérébelleux respectivement. Toutefois, l’implication de ces réseaux dans le processus de consolidation comme tel demeure incertain. Le but de cette thèse est donc de mieux comprendre le rôle du sommeil, en contrôlant pour le simple passage du temps, dans la consolidation de ces deux types d’apprentissage, à l’aide de l’imagerie par résonnance magnétique fonctionnelle et d’analyses de connectivité cérébrale. Nos résultats comportementaux supportent l’idée que seul l’apprentissage séquentiel requiert le sommeil pour déclencher le processus de consolidation. Nous suggérons de plus que le putamen est fortement associé à ce processus. En revanche, les performances d’un apprentissage visuomoteur s’améliorent indépendamment du sommeil et sont de plus corrélées à une plus grande activation du cervelet. Finalement, en explorant l’effet du sommeil sur la connectivité cérébrale, nos résultats démontrent qu’en fait, un système cortico-striatal semble être plus intégré suite à la consolidation. C’est-à-dire que l’interaction au sein des régions du système est plus forte lorsque la consolidation a eu lieu, après une nuit de sommeil. En opposition, le simple passage du temps semble nuire à l’intégration de ce réseau cortico-striatal. En somme, nous avons pu élargir les connaissances quant au rôle du sommeil pour la mémoire procédurale, notamment en démontrant que ce ne sont pas tous les types d’apprentissages qui requièrent le sommeil pour amorcer le processus de consolidation. D’ailleurs, nous avons également démontré que cette dissociation de l’effet du sommeil est également reflétée par l’implication de deux réseaux cérébraux distincts. À savoir, un réseau cortico-striatal et un réseau cortico-cérébelleux pour la consolidation respective de l’apprentissage de séquence et d’adaptation visuomotrice. Enfin, nous suggérons que la consolidation durant le sommeil permet de protéger et favoriser une meilleure cohésion au sein du réseau cortico-striatal associé à notre tâche; un phénomène qui, s’il est retrouvé avec d’autres types d’apprentissage, pourrait être considéré comme un nouveau marqueur de la consolidation.

Transcriptional regulation of effector CD8+ T cell differentiation and molecular dysfunction during HIV-1 infection

Les cellules T CD8+ jouent un rôle primordial dans le contrôle des infections virales en limitant la dissémination des cellules infectées. Lors de l’infection chronique par le virus HIV, les cellules T CD8+ HIV-spécifiques ne se différencient pas en cellules effectrices fonctionnelles capables de tuer les cellules infectées par le virus ; ces cellules ne sont plus capables de proliférer ou de produire l’ IL-2. Ces cellules expriment PD-1 et l’engagement de PD-1, par son ligand, aboutit a plusieurs de ces déficits fonctionnels des cellules T . Le rôle de PD-1 dans la régulation d'évènements transcriptionnels contrôlant la différentiation et l'obtention des fonction effectrices des cellules T CD8+ reste à démontrer. Id2 joue un rôle central dans la différenciation des cellules T CD8+ effectrices. Nous avons émis l’hypothèse que le défaut de maturation observé chez les cellules T CD8+ PD-1 high HIV-spécifiques (CD8+PD-1hi) au cours de l’infection chronique par le virus HIV pouvait être lié à la diminution d’expression du régulateur Id2. Nous avons ainsi démontré que l'engagement de PD-1 contribuait à une diminution d'expression de Id2 et de ses cibles transcriptionnelles. La surexpression de Id2 de ces cellules a permis de restaurer l'expression de marqueurs tels que Granzyme B et Bcl-2 et diminuir l’expression du marqueur de maturation de CD27. La famille des cytokines à chaine gamma joue un rôle clef dans la survie et l’homéostasie des cellules T. Dans ce travail, nous avons démontré que l’IL-15 était unique grâce à ses capacités de stimulation de l’expression d’Id2 et ses propriétés favorisant la survie ainsi que la différenciation des cellules T CD8+ effectrices. l’IL-15 induit la prolifération de toutes les populations de cellules T mémoires provenant de donneurs sains. L’addition de cette cytokine aux sous-populations cellulaires Ttm et Tem a permis leur différenciation en cellules effectrices capables de produire Granzyme B alors que la stimulation par l’IL-15 des cellules Tcm ne favorise pas leur différenciation. Un test de cytotoxicitié par cytométrie en flux nous a permis de confirmer que la stimulation de cellules T CD8+ HIV spécifiques par l’IL-15 favorisait l’expression de Id2 et restaurait les fonctions cytotoxiques des cellules T CD8+ HIV spécifiques. En conclusion, nous avons pour la première fois dans cette thèse défini les mécanismes moléculaires impliqués dans la modulation de l’expression du régulateur transcriptionnel Id2 par l’IL-15. Nous avons également révélé comment l’engagement de PD-1 conduisait a une altération de l’expression et de la fonction d’Id2 et favorisait la diminution des fonctions effectrices des cellules T CD8-HIV spécifiques. Une perspective de traitement avec des agents tels que l’IL-15 ou le bloquage de PD-1, en combinaison avec les traitements conventionnels, pourrait contribuer à une meilleure stimulation des réponses immunes favorisant ainsi la réactivation des cellules T CD8+ et permettant la destruction de cellules T CD4+ infectées de manière latente.

The effects of administration of a nuclear factor kappa-B inhibitor on pulmonary endothelial dysfunction after cardiopulmonary bypass: impact on oxygenation and hemodynamics and development of therapeutic and preventive modalities in a porcine model

Introduction: La circulation extracorporelle (CEC) peut entraîner une dysfonction endothéliale pulmonaire et l’hypertension pulmonaire. Le SN50 agit au niveau de la signalisation cellulaire pour prévenir ces réactions à la CEC et pourrait renverser la dysfonction endothéliale pulmonaire post-CEC sans effets néfastes sur l’hémodynamie. Méthodes: Quatre groups de porcs ont reçu un parmi quatre traîtements avant de subir 90 minutes de CEC et 60 minutes de reperfusion: (1) milrinone nébulisé; (2) sildenafil nébulisé; (3) placebo nébulisé; et (4) SN-50 intraveineux. Un monitoring hémodynamique invasif a été utilisé. La réactivité vasculaire des artères pulmonaires de deuxième ordre a été évaluée face à l’acétylcholine et la bradykinine. Résultats: Le sildénafil produit une augmentation significative de la pression de l’artère pulmonaire (PAP) moyenne à 60 minutes de reperfusion par rapport au début de la chirurgie. Les relaxations dépendantes de l’endothélium face à la bradykinine étaient meilleurs dans les groupes milrinone et SN-50 et surtout dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placébo. Le SN-50 produisait de moins bonnes relaxations dépendantes de l’endothélium face à l’acétylcholine que les autres traitements incluant placébo. Conclusion: Le sildénafil prévient mieux la dysfonction endothéliale pulmonaire que les autres traitements. Les bénéfices du SN-50 sont possiblement sous-estimés vu que la dose n’a pas pu être ajustée à la durée de CEC. Le sildenafil inhalé mérite une étude plus importante chez l’humain et le SN-50 dans un model de CEC animal.

Corticospinal excitability not affected by negative motor imagery or intention

Bien que l’imagerie motrice positive ait été bien étudiée et est utilisée en réhabilitation, l’effet de l’imagerie motrice négative est beaucoup moins connu. Le but de cette recherche était de définir si l’intention et/ou l’imagerie motrice négative serait en mesure de réduire l’effet d’une stimulation magnétique transcrânienne (SMT) sur le cortex moteur. Vingt participants ont reçu trente stimulations de SMT dans trois situations différentes : En restant passif, en portant une attention particulière aux sensations dans leur main ou en tentant de réduire l’effet de la SMT. La moitié des participants ont utilisé une stratégie d’imagerie motrice, l’autre moitié leur intention. Dans les deux cas, l’amplitude dans la condition de modulation n’a pas été réduite de façon significative.