3 resultados para lymphocyte TCD4
em Université de Montréal, Canada
Resumo:
Les kinines sont des peptides vasoactifs et des neuromediateurs centraux impliques dans le controle cardiovasculaire, la douleur et linflammation. Leurs actions sont relayees par deux types de recepteurs couples aux proteines G : le recepteur B2 (RB2), constitutif, et le recepteur B1 (RB1), inductible en presence de lesions tissulaires, de cytokines pro-inflammatoires, dendotoxines bacteriennes et dans certaines pathologies tel que le diabete. Le diabete sucre augmente a lechelle mondiale et son etiologie est complexe; il aggrave les infections severes et augmente la mortalite par hyperbacteriemie resistante a un controle therapeutique et une prise en charge en soins intensifs. Les deces surviennent dans la grande majorite des cas a la suite de l'apparition d'une coagulation intra- vasculaire disseminee (CIVD). Ce projet a pour but detudier le role du RB1 dans la CIVD dans un modele de diabete de type 1 induit par la streptozotocine (STZ) (Article 1) et dans linsulite (Article 2). La CIVD est produite par linjection de lipopolysaccharide (LPS, 2 mg/kg, i.p.), 4 jours apres le traitement a la STZ (65 mg/kg, i.p.). Dans le premier article, nous avons montre une augmentation significative de l'deme et de la permeabilite vasculaire par le bleu dEvans dans le rein, le poumon, le coeur et le foie chez les rats traites au LPS et/ou a la STZ, une situation qui favorise une hemoconcentration et le developpement d'un etat d'hypercoagulabilite. Nous avons aussi montre la presence d'indices de thrombus et de lesions tissulaires dans l'etude histologique ainsi quune augmentation de l'expression du RB1 dans le coeur, le rein et les plaquettes sanguines. Un traitement avec lantagoniste du RB1, le SSR240612, a corrige lapparition de ces anomalies et a rendu normale la glycemie chez les rats STZ et lhyperthermie induite par le LPS. De meme, le SSR240612 a nettement ameliore la survie des animaux. Les benefices du SSR240612 ont ete reproduits par linhibition de la iNOS avec le 1400W et de la COX-2 avec lacide niflumique, suggerant que les mediateurs de ces enzymes pro-inflammatoires agissent en aval du RB1.Dans le deuxieme article, le rat STZ est traite du jour 4 au jour 7 avec le SSR240612 (10 mg/kg/jr per os). Cet antagoniste du RB1 bloque linfiltration du pancreas par les macrophages et les lymphocytes TCD4+ qui sont porteurs du RB1. Lantagoniste previent aussi laugmentation de lexpression de la iNOS, du TNF-, du RB1 et du TRPV1 dans le pancreas des rats diabetiques. Le traitement avec lantagoniste du RB1 a limite la perte des cellules des ilots de Langerhans et a corrige lhypoinsulinemie et lhyperglycemie. Ces deux etudes mettent en lumiere un role important du RB1 dans la letalite associee au choc septique, a la thrombose et a linsulite. Par consequent, le RB1 represente une cible therapeutique prometteuse dans le traitement du diabete et de ses complications.
Resumo:
Limportance respective des lymphocytes T rgulateurs naturels gnrs dans le thymus ou induits en priphrie dans la rgulation immunitaire et la rsolution de linflammation est dsormais bien tablie. Nous avons contribu mettre en vidence une nouvelle voie dinduction de lymphocytes T rgulateurs priphriques partir de cellules T humaines CD4+CD25- naves et mmoires. Nous avons montr que lengagement de la molcule ubiquitaire transmembranaire CD47 sur la cellule T par un anticorps monoclonal ou par le peptide 4N1K (peptide driv du domaine carboxy-terminal de la thrombospondine-1 et spcifique du site de liaison CD47) induisait des lymphocytes T CD4+ rgulateurs exerant une fonction suppressive sur les lymphocytes T effecteurs. Les proprits suppressives induites par la thrombospondine-1 confortent les fonctions anti-inflammatoires de cette protine de la matrice extracellulaire. Linhibition exerce par les lymphocytes T rgulateurs induits dpend du contact intercellulaire entre les cellules T rgulatrices et leurs cibles, et est indpendante du TGF-. Nos rsultats dmontrent galement le rle de CD47 sur le lymphocyte T CD4+ dans la rponse immunitaire spcifique de lantigne in vivo. En effet, les souris BALB/c dficientes pour CD47 prsentent un biais de la scrtion danticorps et de cytokines de type Th1, alors que les souris BALB/c sont dcrites comme exprimant un profil de production de cytokines de type Th2. Nos travaux mettent en vidence le rle de CD47 dans linhibition du dveloppement dune rponse cellulaire et humorale de type Th1 in vivo, confirmant de prcdentes tudes in vitro ralises avec des cellules T CD4+ humaines. Nous prsentons galement le rle inhibiteur de lengagement de CD28 in vitro sur la diffrenciation en cellules Th17 des lymphocytes T CD4+ nafs isols de souris BALB/c. Le mcanisme propos est dpendant de la production de lIL-2 et de lIFN- et indpendant de la prsence de lymphocytes T rgulateurs. Notre tude du rle de deux molcules transmembranaires CD47 et CD28 exprimes sur la cellule T CD4+, contribue une meilleure connaissance des mcanismes impliqus dans la tolrance immunologique, la rsolution de linflammation et la diffrenciation des cellules T "helper" CD4+.
Resumo:
Linfection au VIH saccompagne souvent de drgulations du compartiment des lymphocytes B qui nuisent la gnration de rponses efficaces. En effet, dtectes tt aprs linfection, ces drgulations perdurent, ne sont pas totalement restaures par la thrapie, et mnent souvent des manifestations auto-immunes et lymphomes. Une tude longitudinale de notre groupe, effectue avec des cellules mononucles du sang circulant provenant de patients VIH+ avec diffrents types de progression clinique, a dmontr quun niveau lev de BLyS chez des individus VIH+ progresseurs tait associ une drgulation des frquences de populations de cellules B avec augmentation de cellules innes de la zone marginale (MZ) prsentant des caractristiques dimmaturit et dactivation. Au contraire, chez des individus VIH+ non-progresseurs avirmiques ou contrleurs dlite, les niveaux de BLyS taient dans la normale et ce sont les frquences de cellules B MZ plus matures qui taient diminues. La rsistance au VIH pourrait aussi impliquer le contrle de BLyS et son impact sur les cellules B. De ce fait, nous avons pralablement recrut une cohorte de travailleuses du sexe (TS) Cotonou (Bnin) dans laquelle nous avons identifi des femmes qui demeurent srongatives malgr une exposition soutenue au virus. Nous avons mesur les niveaux de BLyS dans le sang et dans les lavages cervico-vaginaux (CVL) de TS VIH- et les avons compars ceux mesurs chez des TS VIH+ et un groupe contrle de non-TS VIH- . Nous avons trouv que les niveaux de BLyS dans le sang et le CVL des TS VIH- taient infrieurs ceux des TS VIH+ et des non-TS VIH-. Le niveau dexpression de BLyS la surface des lymphocytes T, monocytes et cellules dendritiques de TS VIH- tait augment, mais un niveau moindre que les TS VIH+. Chez les TS VIH+, les hauts niveaux de BLyS taient concomitants avec une drgulation du compartiment B caractrise par une hyperglobulinmie, une augmentation de la frquence de populations avec un profil immature/inn et une plus grande proportion de plasmablastes IgG vs IgA. Au contraire, les niveaux infrieurs de BLyS dans le sang des TS VIH- concident avec un compartiment B prserv, rvlant que les lymphocytes B MZ peuvent tre impliqus dans limmunit naturelle au VIH. Ces rsultats dmontrent limportance du contrle des niveaux de BLyS et du maintien de lintgrit du compartiment B dans la rsistance au VIH.
