Études pharmacocinétiques exploratoires de certains médicaments utilisés en analgésie post-opératoire

La douleur post-opératoire chez les patients constitue un défi thérapeutique important pour les cliniciens. Le traitement de la douleur post-opératoire n’est pas accessoire ni optionnel, puisqu’il permet de donner un congé de l’hôpital plus rapide aux patients et ainsi, il contribue à des économies importantes pour notre système de santé. Parmi les approches thérapeutiques utilisées pour la prise en charge de la douleur post-opératoire, cette thèse s’intéresse particulièrement aux blocs de nerfs périphériques par les anesthésiques locaux et à l’administration de la néostigmine par voie épidurale. Ces médicaments sont utilisés en clinique sans avoir préalablement établi, en se basant sur leur propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques spécifiques, leurs doses optimales. Ces doses devraient également tenir en considération les particularités anatomiques du site d’injection par rapport au site d’action. Cette thèse inclut des études exploratoires qui ont contribué à caractériser la pharmacocinétique de la ropivacaïne et de la bupivacaïne ainsi que la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine. La première étude portait sur seize patients subissant une chirurgie orthopédique avec un bloc combiné des nerfs fémoral et sciatique par la ropivacaïne (n=8) ou la bupivacaïne (n=8). C’était la première étude qui a inclu des temps d’échantillons pharmacocinétiques allant jusqu’à 32 h après le bloc et ces résultats ont démontré une variabilité interindividuelle considérable. La modélisation par approche de population a aidé à expliquer les sources de la variabilité et démontré que l’absorption systémique des anesthésiques locaux était très lente. De plus, les concentrations plasmatiques demeuraient mesurables, et dans certains cas présentaient un plateau, 32 h après le bloc. Dans les prochaines études, un échantillonnage allant jusqu’à 4 ou 5 jours sera nécessaire afin d’atteindre la fin de l’absorption. La deuxième étude a établi le développement d’un modèle animal en étudiant la pharmacocinétique de la ropivacaïne après administration intraveineuse ainsi que son degré de liaison aux protéines plasmatiques chez le lapin (n=6). Les résultats ont démontré que, chez le lapin la ropivacaïne est beaucoup moins liée aux protéines plasmatiques comparativement à l’humain. Ce résultat important sera utile pour planifier les prochaines études précliniques. La troisième étude a exploré, pour la première fois, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la néostigmine administrée par voie épidurale et a essayé de caractériser la courbe dose-réponse en utilisant trois doses différentes : 0.5, 1 et 1.5 mg. Bien que les concentrations de la néostigmine dans le liquide céphalo-rachidien fussent très variables une relation inverse entre la consommation de mépéridine et la dose de néostigmine a été démontrée. La dose de 1.5 mg a donné une meilleure réponse pharmacodynamique sur la douleur, mais elle a été considérée comme dangereuse puisqu’elle a résulté en deux cas d’hypertension. Nous avons conclu que des doses plus faibles que 1.5 mg devront être utilisées lors de l’utilisation de la néostigmine par voie épidurale. En conclusion, les études rapportées dans cette thèse ont exploré les propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques de certains médicaments utilisés pour le traitement de la douleur post-opératoire. Ceci mènera au but ultime qui est la meilleure prise en charge de la douleur post-opératoire chez les patients.

Pharmacométrie de la ropivacaïne suivant l’anesthésie locorégionale chez les patients orthopédiques : caractérisation de l’intensité et de la durée du bloc sensitif

Introduction & Objectifs : Pour assurer l’analgésie postopératoire, l’anesthésiste dispose, en plus des différentes classes de médicaments administrés par voie orale ou intraveineuse, de diverses techniques pour bloquer l’influx nerveux douloureux en administrant les anesthésiques locaux (AL) de manière centrale ou périphérique. La ropivacaïne (ROP), un AL à longue durée d’action, est un médicament de première intention partout dans le monde, en raison de sa grande efficacité et de son faible risque de toxicité. Contrairement à certains pays, la ROP n'est toujours pas indiquée au Canada pour la rachianesthésie (bloc central) en raison d'un manque de données probantes. Jusqu'à présent, les efforts de recherche ont essentiellement porté sur la sécurité ainsi que sur la durée d’action du médicament lorsqu’administré par voie spinale. De plus, les doses optimales de ROP pour l’anesthésie régionale périphérique ne sont pas encore précisément connues. La posologie devrait être adaptée au site d’administration ainsi qu’à l’intensité et la durée du stimulus produit par la chirurgie. Ultimement, cela permettrait aux cliniciens d’identifier le régime optimal en fonction des facteurs démographiques qui pourraient affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l’AL (objectif global de ces travaux). Validation de la Méthode Analytique Manuscrit 1 : Une méthode analytique spécifique et sensible permettant de déterminer les concentrations plasmatiques de ROP a d’abord été optimisée et validée. Validation du Biomarqueur Manuscrit 2 : Nous avons ensuite mis au point et évalué la fiabilité d’une méthode quantitative basée sur la mesure du seuil de perception sensorielle (CPT) chez le volontaire sain. Ce test nécessite l’application d’un courant électrique transcutané qui augmente graduellement et qui, selon la fréquence choisie, est capable de stimuler spécifiquement les fibres nerveuses impliquées dans le cheminement de l’influx nerveux douloureux. Les résultats obtenus chez les volontaires sains indiquent que la mesure CPT est fiable, reproductible et permet de suivre l’évolution temporelle du bloc sensitif. Études cliniques Manuscrit 3 : Nous avons ensuite caractérisé, pendant plus de 72 h, l’absorption systémique de la ROP lorsqu’administrée pour un bloc du nerf fémoral chez 19 patients subissant une chirurgie du genou. Le modèle PK populationnel utilisé pour analyser nos résultats comporte une absorption biphasique durant laquelle une fraction de la dose administrée pénètre rapidement (temps d’absorption moyen : 27 min, IC % 19 – 38 min) dans le flux sanguin systémique pendant que l’autre partie, en provenance du site de dépôt, est redistribuée beaucoup plus lentement (demi-vie (T1/2) : 2.6 h, IC % 1.6 – 4.3 h) vers la circulation systémique. Une relation statistiquement significative entre l’âge de nos patients et la redistribution de l’AL suggère que la perméabilité tissulaire est augmentée avec l’âge. Manuscrit 4 : Une analyse PK-PD du comportement sensitif du bloc fémoral (CPT) a été effectuée. Le modèle développé a estimé à 20.2 ± 10.1 mg la quantité de ROP nécessaire au site d’action pour produire 90 % de l’effet maximal (AE90). À 2 X la AE90, le modèle prédit un début d’action de 23.4 ± 12.5 min et une durée de 22.9 ± 5.3 h. Il s’agit de la première étude ayant caractérisé le comportement sensitif d’un bloc nerveux périphérique. Manuscrit 5 : La troisième et dernière étude clinique a été conduite chez les patients qui devaient subir une chirurgie du genou sous rachianesthésie. Tout comme pour le bloc du nerf fémoral, le modèle PK le plus approprié pour nos données suggère que l’absorption systémique de la ROP à partir du liquide céphalo-rachidien est biphasique; c.à.d. une phase initiale (T1/2 : 49 min, IC %: 24 – 77 min) suivie (délai: 18 ± 2 min) d'une phase légèrement plus lente (T1/2 : 66 min, IC %: 36 – 97 min). L’effet maximal a été observé beaucoup plus rapidement, soit aux environs de 12.6 ± 4.9 min, avant de revenir aux valeurs de base 210 ± 55 min suivant l’administration de l’agent. Ces données ont permis d’estimer une AE50 de 7.3 ± 2.3 mg pour l'administration spinale. Conclusion : En somme, ces modèles peuvent être utilisés pour prédire l’évolution temporelle du bloc sensitif de l’anesthésie rachidienne et périphérique (fémorale), et par conséquent, optimiser l’utilisation clinique de la ROP en fonction des besoins des cliniciens, notamment en ce qui a trait à l’âge du patient.