The roles of TL1A and Pno1 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis

La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune chronique. Elle est caractérisée par une inflammation persistante touchant de multiples petites articulations, causant douleurs, rougeurs, gonflements et déformations. Des études menées auprès de patients et d’animaux ont démontré que certains auto-anticorps, cytokines et enzymes tissue-déstructives sont des médiateurs importants dans le développement de la PR. Au cours des deux dernières décennies, les traitements de fond (DMARDs en anglais) ont été démontrés très efficaces pour traiter la PR. D'autre part, des effets secondaires ont été rapportés pour ces traitements, par exemple l'augmentation du risque d'infections opportunistes. L’objectif de ce travail est d’acquérir des connaissances sur le rôle du TL1A (TNF-like molécule 1 A; TNFSF15) et son partenaire Nob1 (Pno1 ; YOR145c) dans la pathogenèse de la PR afin de découvrir de nouveaux médicaments contre ces molécules dans l'avenir. TL1A est un membre de la famille du TNF. Il déclenche des signaux co-stimulateurs via le récepteur de mort 3 (DR3) et induit la prolifération ainsi que la production des cytokines pro inflammatoires par les lymphocytes. Des données multiples suggèrent l'implication de la cascade TL1A-DR3 dans plusieurs maladies auto-immunes. Donc, nous avons proposé les hypothèses suivantes:1) la production locale de TL1A dans les articulations est un composant d’un cercle vicieux qui aggrave la PR; 2) dans la PR, la production de TL1A dans les organes lymphoïde augmente la production d’auto-anticorps pathogénique. Au cours de ce travail, nous avons démontré que la TL1A aggrave la maladie chez les souris où l’arthrite a été induite par le collagène (AIC). Par ailleurs, nous avons constaté que l’expression de TL1A est élevée dans les tissus atteints de PR ainsi que dans les ganglions lymphatiques drainant de la souris AIC. Mécaniquement, nous avons découvert que la TL1A est induite par le TNF-α et IL-17 produits par les cellules T in vitro. Ces résultats montrent directement que les TL1A-DR3 jouent un rôle essentiel dans la pathogenèse de la PR. De plus, afin de poursuivre notre étude, la TL1A a été génétiquement supprimée dans les souris (TL1A KO). Nous avons montré que les souris TL1A KO n’ont aucune anomalie apparente et aucun dysfonctionnement du système immunitaire dans des conditions normales. Cependant, ces souris manifestent des AIC améliorées et une réduction significative des niveaux d'anticorps, anti-collagène du type II i dans le sérum. Nous avons trouvé que les ganglions lymphatiques de drainage (dLNs) de souris KO étaient plus petites avec une cellularité inférieure comparativement aux souris WT de 14 jours après l’immunisation. De plus, nous avons découvert que le DR3 a été exprimé par les cellules plasmatiques dans l’étape de la différenciation terminale et ces cellules surviennent mieux en présence de TL1A. La conclusion de cette étude apporte des nouvelles connaissances sur le rôle de TL1A qui amplifie les réponses humorales d’AIC. Nous avons suggéré que TL1A pourrait augmenter la réponse d’initiation d'anticorps contre collagène II (CII) ainsi que prolonger la survie des cellules plasmatiques. Une autre molécule qui nous intéresse est Pno1. Des études antérieures menées chez la levure ont suggéré que Pno1 est essentielle pour la néogénèse du protéasome et du ribosome Le protéasome étant crucial pour la différenciation terminale des cellules plasmatiques pendant les réponses humorales chez les mammifères, nous avons donc supposé que Pno1 joue un rôle dans la production d'anticorps pathogenique dans la PR via la voie du protéasome. Nous avons donc généré des souris génétiquement modifiées pour Pno1 afin d’étudier la fonction de Pno1 in vivo. Cependant, une mutation non-sens dans le Pno1 provoque une létalité embryonnaire à un stade très précoce chez les souris. D'autre part, une réduction de 50% de Pno1 ou une surexpression de Pno1 n’ont aucun effet ni sur le fonctionnent des cellules T et B, ni sur les activités du protéasome ainsi que sur la réponse humorale dans l’AIC. Ces résultats suggèrent que Pno1 est une molécule essentielle sans redondance. Par conséquent, il n’est pas une cible appropriée pour le développement de médicaments thérapeutiques. En conclusion, nos études ont révélé que la TL1A n’est pas essentielle pour maintenir les fonctions du système immunitaire dans des conditions normales. En revanche, il joue un rôle critique dans la pathogenèse de la PR en favorisant l'inflammation locale et la réponse humorale contre des auto-antigènes. Par conséquent, une inhibition de la TL1A pourrait être une stratégie thérapeutique pour le traitement de la PR. Au contraire, Pno1 est essentiel pour la fonction normale des cellules. Une délétion totale pourrait entraîner des conséquences graves. Il n’est pas une cible appropriée pour développer des médicaments de la PR.

Ethical Dimensions in Paediatric Neurology: A Look into the Future

Les professionnels de la santé et les familles pour qui des enfants qui participent à la recherche en génétique ou qui nécessitent des services génétiques spécialisés, y compris, le dépistage génétique, seront confrontés à des interrogations non seulement médicales, mais sociales, éthiques et juridiques liées à la génétique en neurologie pédiatrique. Les enfants se retrouvent souvent au centre d’innovations dans le cadre de recherches en génétique et leurs besoins uniques soulèvent des inquiétudes quant aux risques et aux bénéfices associés à cette recherche. Plus précisément, le consentement, l’utilisation de base de données génétique et la thérapie génique soulèvent des enjeux particuliers. En plus de ces enjeux, des risques psychologiques peuvent aussi leur être associés. À la lumière de l’analyse de lignes directrices nationales et internationales, il sera question, dans cet article, des bénéfices et de l’impact des technologies génétiques chez l’enfant. Les médecins, les législateurs et les familles doivent être informés de ces lignes directrices et doivent comprendre les enjeux éthiques et psychologiques liés à la génétique en neurologie pédiatrique. // Health care providers and families with children who participate in genetic research or who need specialized genetic services, including genetic testing, will encounter not only medical but difficult social, ethical, and legal questions surrounding pediatric genetic neurology. Children are often at the center of much of the genetic revolution and their unique needs raise special concerns about the risks and the benefits associated with genetic research, particularly the issues of consent, the use of genetic databases, and gene therapy. Moreover, genetic research and testing raise important psychosocial risks. In this article we discuss some of the benefits and consequences of genetic technologies for children in relation to national and international guidelines. In particular, physicians, policy-makers, and families should be knowledgeable about the guidelines and have good understanding of the psychosocial and ethical issues associated with genetics in pediatric neurology.

Understanding the past to imagine the future : the history of industrial design practice in Alberta

La pratique du design industriel dans la province canadienne de l’Alberta est en pleine croissance. Ses activités sont principalement concentrées à Edmonton et à Calgary, qui sont les plus grandes villes de la province. On y trouve des studios de design de renom, des communautés de design complexes et des programmes universitaires de design bien établis. Cependant, la pratique du design industriel albertaine est sous-développée en comparaison avec celle du reste du Canada et il y a peu de recherches et de documentation sur le design industriel en Alberta. Dans ce projet de mémoire, la pratique du design industriel en Alberta a été explorée depuis une approche historique. Pour pallier le manque de documentation, la collecte de données a été faite par une recherche qualitative, des entretiens narratifs et une recherche quantitative statistique. Une base d’information historique sur le design industriel albertain a été établie puis située par rapport au développement de la pratique du design industriel ailleurs au Canada. Les facteurs, événements et tendances dans l’histoire de la pratique du design industriel en Alberta ont été identifiés. De plus, le développement de la pratique du design industriel de l’Alberta a été comparé à celui du Québec et de l’Ontario. Les retombées de cette étude indiquent que la pratique du design industriel en Alberta présente quatre domaines de spécialisations distincts se développant depuis les années 1980. La pratique du design industriel en Alberta est sous-développée en comparaison à celui du Québec et de l’Ontario, mais elle peut devenir plus compétitive, au niveau canadien, avec plus de soutien gouvernemental, de meilleures relations avec l’industrie manufacturière et les institutions académiques, une communauté de design plus unifiée et en portant une plus grande attention aux domaines les plus prometteurs de l’industrie. Ces informations supportent une meilleure compréhension de la pratique du design industriel en Alberta et pourront informer les praticiens, enseignants et administrateurs du domaine du design industriel dans la province. Finalement, le mémoire servira de base à d’autres projets de recherche sur les changements potentiels dans la pratique du design industriel en Alberta et l’étude du design canadien et des industries de design régionales.

Looking at The Future of Canadian Copyright in The Rear View Mirror

"L’auteur présente une analyse générale de l’évolution historique et des développements récents du régime des droits d’auteur au Canada. Avec le développement des nouvelles technologies de l’information, et plus spécifiquement de l’Internet, le régime canadien des droits d’auteur nécessiterait d’importantes réformes. L’auteur déplore toutefois les modifications récentes issues de la loi C-60. En effet, selon lui, ces changements ne correspondent pas au régime international proposé par l’Organisation Mondiale de Propriété Intellectuelle. En fait, ceux-ci cadrent beaucoup plus avec la perspective américaine de protection limitative des droits d’auteur. Michael Geist trace d’abord l’historique du développement du régime de protection des droits d’auteur au Canada. Il souligne notamment les modifications législatives importantes de la fin des années 1980 et 1990 qui visaient à renforcer les règles de reconnaissance et de protection des droits que les auteurs canadiens possèdent sur leurs œuvres. Parallèlement, à ces modifications législatives, la Cour Suprême du Canada s’est aussi prononcée sur la question des droits d’auteur en interprétant limitativement la portée de ce régime, facilitant ainsi l’accès des œuvres artistiques au domaine public. L’auteur souligne les divergences et les contradictions entre la conception législative et celle jurisprudentielle de la fonction du régime canadien des droits d’auteur. Le législateur canadien a récemment proposé une nouvelle modification du régime de droits d’auteurs qui consisterait en l’extension des délais obligatoire avant qu’une œuvre couverte par le régime ne soit incluse dans le domaine public. Michael Geist s’oppose à une telle modification et soutient qu’elle entraînerait de nombreuses conséquences négatives pour les auteurs et les artistes canadiens. En effet, cette modification limiterait l’accès des auteurs aux oeuvres antérieures, elle entraverait les opportunités et les capacités commerciales des œuvres canadiennes et restreindrait les domaines de recherche académique. L’auteur aborde par la suite la problématique reliée aux ""Mesures de Protection Techniques"" et à la législation qui les encadre. En analysant les problèmes causés par ces mesures aux États-Unis, il présente leurs effets nuisibles pour les domaines fondamentaux de la liberté de parole et de la recherche académique. Les réformes possibles du régime canadien des droits d’auteur se situent dans une perspective plus ouverte du régime de protection et de promotion des œuvres canadiennes. Ces réformes auraient l’avantage de promouvoir et de protéger les œuvres canadiennes tout en évitant les problèmes causés par les mesures trop limitatives. À ce sujet, l’auteur propose l’établissement d’une bibliothèque digitale nationale, l’abrogation des droits d’auteur de la couronne et un nouveau régime permettant l’utilisation du matériel radiodiffusé de la Société Radio-Canada."

Investing Online: Concerns about the Evolving Use of the Internet as an Investment Tool in the Secondary Market Context

La croissance dramatique du commerce électronique des titres cache un grand potentiel pour les investisseurs, de même que pour l’industrie des valeurs mobilières en général. Prenant en considération ses risques particuliers, les autorités réglementaires vivent un défi important face à l’Internet en tant que nouveau moyen d’investir. Néanmoins, malgré l’évolution technologique, les objectifs fondamentaux et l’approche des autorités réglementaires restent similaires à ce qui se produit présentement. Cet article analyse l’impact de l’Internet sur le commerce des valeurs mobilières en se concentrant sur les problèmes soulevés par l’utilisation de ce nouveau moyen de communication dans le contexte du marché secondaire. Par conséquent, son objectif est de dresser le portrait des plaintes typiques des investisseurs, de même que celui des activités frauduleuses en valeurs mobilières propres au cyberespace. L’auteur fait une synthèse des développements récents en analysant l’approche des autorités réglementaires, les études doctrinales, la jurisprudence et les cas administratifs. L'auteure désire remercier la professeure Raymonde Crête pour ses précieux commentaires et conseils.