Mise au point de nanoparticules polymères pour l'administration parentérale d'agents anticancéreux hydrophobes

Plusieurs agents anticancéreux très puissants sont caractérisés par une solubilité aqueuse limitée et une toxicité systémique importante. Cette dernière serait liée d’une part à la solubilisation des agents anticancéreux à l’aide de surfactifs de bas poids moléculaire, connus pour leur toxicité intrinsèque, et d’autre part, par le manque de spécificité tissulaire des anticancéreux. Les vecteurs colloïdaux à base de polymères permettraient de résoudre certains défis liés à la formulation d’agents anticancéreux hydrophobes. D’abord, les polymères peuvent être sélectionnés afin de répondre à des critères précis de compatibilité, de dégradation et d’affinité pour le médicament à formuler. Ensuite, le fait d’encapsuler l’agent anticancéreux dans un vecteur peut améliorer son efficacité thérapeutique en favorisant son accumulation au niveau du tissu cible, i.e. la tumeur, et ainsi limiter sa distribution au niveau des tissus sains. Des travaux antérieurs menés au sein de notre laboratoire ont mené à la mise au point de micelles à base de poly(N-vinyl-pyrrolidone)-bloc-poly(D,L-lactide) (PVP-b-PDLLA) capables de solubiliser des agents anticancéreux faiblement hydrosolubles dont le PTX. Ce dernier est commercialisé sous le nom de Taxol® et formulé à l’aide du Crémophor EL (CrEL), un surfactif de bas poids moléculaire pouvant provoquer, entre autres, des réactions d’hypersensibilité sévères. Bien que les micelles de PVP-b-PDLLA chargées de PTX aient démontré une meilleure tolérance comparée au Taxol®, leur potentiel de ciblage tumoral et leur efficacité thérapeutique étaient similaires à la forme commerciale à doses égales. Ceci était possiblement dû au fait que les micelles étaient rapidement déstabilisées et ne pouvaient retenir leur cargo suite à leur administration intraveineuse. Nous avons donc décidé de poursuivre les travaux avec un autre type de vecteur, soit des nanoparticules, qui possèdent une stabilité intrinsèque supérieure aux micelles. L’objectif principal de cette thèse de doctorat était donc de mettre au point des nanoparticules polymères pour l’administration parentérale d’agents anticancéreux faiblement solubles dans l’eau. Les nanoparticules devaient permettre d’encapsuler des agents anticancéreux hydrophobes et de les libérer de manière contrôlée sur plusieurs jours. De plus, elles devaient démontrer un temps de circulation plasmatique prolongée afin de favoriser l’accumulation passive du médicament encapsulé au niveau de la tumeur. La première partie du travail visait à employer pour la première fois le copolymère amphiphile PVP-b-PDLLA comme émulsifiant dans la préparation de nanoparticules polymères. Ainsi, une méthode de fabrication des nanoparticules par émulsion huile-dans-eau a été appliquée afin de produire des nanoparticules à base de PDLLA de taille inférieure à 250 nm. Grâce aux propriétés lyoprotectrices de la couronne de PVP présente à la surface des nanoparticules, celles-ci pouvaient retrouver leur distribution de taille initiale après lyophilisation et redispersion en milieu aqueux. Deux anticancéreux hydrophobes, soit le PTX et l’étoposide (ETO), ont été encapsulés dans les nanoparticules et libérés de ces dernières de façon contrôlée sur plusieurs jours in vitro. Une procédure de « salting-out » a été appliquée afin d’améliorer le taux d’incorporation de l’ETO initialement faible étant donnée sa solubilité aqueuse légèrement supérieure à celle du PTX. Le second volet des travaux visait à comparer le PVP comme polymère de surface des nanoparticules au PEG, le polymère le plus fréquemment employé à cette fin en vectorisation. Par le biais d’études d’adsorption de protéines, de capture par les macrophages et de biodistribution chez le rat, nous avons établi une corrélation in vitro/in vivo démontrant que le PVP n’était pas un agent de surface aussi efficace que le PEG. Ainsi, malgré la présence du PVP à la surface des nanoparticules de PDLLA, ces dernières étaient rapidement éliminées de la circulation sanguine suite à leur capture par le système des phagocytes mononucléés. Par conséquent, dans le troisième volet de cette thèse, le PEG a été retenu comme agent de surface, tandis que différents polymères biodégradables de la famille des polyesters, certains synthétiques (PDLLA et copolymères d’acide lactique/acide glycolique), d’autres de source naturelle (poly(hydroxyalkanoates)(PHAs)), ont été investiguées comme matériaux formant le cœur des nanoparticules. Il en est ressorti que les propriétés physicochimiques des polyesters avaient un impact majeur sur l’efficacité d’encapsulation du PTX et son profil de libération des nanoparticules in vitro. Contrairement aux PHAs, les polymères synthétiques ont démontré des taux d’incorporation élevés ainsi qu’une libération contrôlée de leur cargo. Des études de pharmacocinétique et de biodistribution ont démontré que les nanoparticules de PDLLA dotées d’une couronne de PEG conféraient un temps de circulation plasmatique prolongé au PTX et favorisaient son accumulation tumorale. Les nanoparticules polymères représentent donc une alternative intéressante au Taxol®.

Intervention policière en milieu scolaire : expérience et point de vue des acteurs

Contexte et objectif. Afin de résorber le problème de la violence en milieu scolaire, de nombreux programmes et partenariats « police-école » ont vu le jour. Malgré la popularité de ces initiatives, les évaluations établissent toutefois que leurs effets sur la violence et la délinquance sont plutôt triviaux. Récemment, le programme de prévention « Unité sans violence » a été implanté dans plusieurs écoles de la région métropolitaine de Montréal et une évaluation préliminaire rapporte que son introduction fut suivie d’une baisse significative de la victimisation. À l’aide d’une approche mixte, l’objectif de ce mémoire est d’explorer la pertinence des concepts du rôle paradoxale et de l’intervention en contexte d’autorité afin de mieux comprendre les interactions entre les partenaires du programme et d’identifier de nouvelles pistes permettant de mieux comprendre les effets des programmes policiers en milieu scolaire. Méthodologie. La recherche repose sur des données qualitatives et quantitatives. D’une part, des entretiens semi-directifs ont été réalisés auprès des intervenants (policiers, enseignants et éducateurs spécialisés) afin de recueillir leur point de vue et expérience par rapport au programme. D’autre part, des questionnaires ont été administrés aux élèves de cinquième et sixième année de 20 écoles, ce qui a permis de documenter leur perception des policiers. Résultats. Les résultats aux entrevues suggèrent que les rôles d’aidant du policier et celui plus répressif s’inscrivent en continuité plutôt qu’en contradiction. Les rôles d’éducateur et de « grand frère » du policier seraient très bien reçus par les élèves. L’expérience des policiers, leur approche empathique et personnalisée ainsi que leur intérêt pour le travail communautaire apparaissent comme des éléments clés du bon déroulement du programme. Les résultats aux questionnaires montrent d’ailleurs que les élèves ont une perception très favorable des policiers. Conclusion. Les concepts de rôle et d’intervention en contexte d’autorité apparaissent comme des éléments clés qui devraient être intégrés à toute recherche évaluative visant à mieux comprendre l’effet des programmes policiers sur la délinquance. De plus, d’autres évaluations quantitatives du programme « Unité sans violence » sont nécessaires pour mieux comprendre l’influence de certaines de ses composantes, soit le renforcement positif, l’étalement du programme tout au long de l’année scolaire, le rôle des enseignants dans la transmission du message et l’exposition continue au programme entre la cinquième et sixième année.

Zoning of the commercial poultry industry in Ontario as a method of avian influenza mitigation

L’Organisation mondiale de la santé animale (OIE) est l’institution internationale responsable de la mise en place des mesures sanitaires associées aux échanges commerciaux d’animaux vivants. Le zonage est une méthode de contrôle recommandée par l’OIE pour certaines maladies infectieuses, dont l’influenza aviaire. Les éclosions d’influenza aviaire été extrêmement coûteuses pour l’industrie avicole partout dans le monde. Afin d’évaluer la possibilité d’user de cette approche en Ontario, les données sur les sites de production avicole ont été fournies par les fédérations d’éleveurs de volailles ce cette province. L’information portant sur les industries associées à la production avicole, soit les meuneries, les abattoirs, les couvoirs, et les usines de classification d’œufs, a été obtenue par l’entremise de plusieurs sources, dont des représentants de l’industrie avicole. Des diagrammes de flux a été crée afin de comprendre les interactions entre les sites de production et les industries associées à ceux-ci. Ces industries constituaient les éléments de bas nécessaires au zonage. Cette analyse a permis de créer une base de données portant sur intrants et extrants de production pour chaque site d’élevage avicole, ainsi que pour les sites de production des industries associées à l’aviculture. À l’aide du logiciel ArcGIS, cette information a été fusionnée à des données géospatiales de Statistique Canada de l’Ontario et du Québec. La base de données résultante a permis de réaliser les essais de zonage. Soixante-douze essais ont été réalisés. Quatre ont été retenus car celles minimisaient de façon similaire les pertes de production de l’industrie. Ces essais montrent que la méthode utilisée pour l’étude du zonage peut démontrer les déficits et les surplus de production de l’industrie avicole commerciale en Ontario. Ceux-ci pourront servir de point de départ lors des discussions des intervenants de l’industrie avicole, étant donné que la coopération et la communication sont essentielles au succès du zonage.

Variation dans le lien négligence/pauvreté entre les territoires québécois : étude des caractéristiques sociodémographiques et du point de vue des intervenants

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L’implication des enfants en médiation familiale : le point de vue et l’expérience des parents dans un contexte de partage des responsabilités parentales

Cette recherche, de type exploratoire et descriptif, s’intéresse à l’expérience et au point de vue des parents à l’égard de l’implication directe de leurs enfants en médiation familiale. La méthodologie privilégiée pour réaliser cette étude est qualitative, et la perspective théorique utilisée est la phénoménologie. L’échantillon est constitué de huit parents, tous ayant participé à une entrevue semi-dirigée au sujet de l’implication de leurs enfants dans le processus de médiation familiale. Les données ont été recueillies entre le mois de mai et octobre 2013, et ont été analysées en s’appuyant sur la méthode d’analyse de contenu telle que proposée par L’Écuyer (1990) ainsi que Mayer et Deslauriers (2000). Il ressort de cette recherche que l’implication directe des enfants en médiation familiale a une influence considérable sur le processus. En effet, la majorité des participants de la présente étude ont rapporté que l’implication de leurs enfants a été déterminante afin de conclure une entente au sujet du partage des responsabilités parentales. Aussi, les résultats suggèrent que la majorité des participants ont vécu de manière positive la participation de leurs enfants et sont satisfaits des retombées de l’implication. Par contre, quelques parents ont vécu de manière négative cette expérience. De tels résultats mettent en lumière les limites et risques liés à l’implication directe des enfants en médiation familiale. De plus, les modalités d’implication choisies par les médiateurs familiaux semblent avoir influencé le vécu des parents et de leurs enfants dans le processus. Les résultats donnent également accès à la perception des parents au sujet du vécu de leurs enfants avant, pendant et après le processus d’implication. Une suggestion qui émane de cette recherche est que l’enfant, bien qu’amené à prendre parole dans la médiation familiale, ne doit pas être tenu responsable d’une décision liée au partage des responsabilités parentales. Les conclusions de ce mémoire alimentent une stratégie en médiation familiale qui est peu documentée à partir de l’expérience et du point de vue des parents.