Synthèse et utilisation de dérivés de cyclopropane-1,1-diesters énantioenrichis vers l'obtention d'allènes hautement substitués

Le présent mémoire a pour sujet le développement d’une méthode rapide et efficace vers la production d’allènes hautement substitués à partir de dérivés cyclopropaniques électrophiles énantioenrichis. L’avancement de méthodes synthétiques intéressantes pour la production asymétrique de ces dérivés de cyclopropane-1,1-diesters sera également présenté. Dans un premier temps, les différentes méthodes de synthèses des cyclopropanes activés seront abordées, ainsi que leur utilisation dans la préparation de molécules plus complexes. Par la suite, les techniques précédentes de préparation asymétrique des allènes seront introduites, démontrant ainsi la difficulté de leur accessibilité. Le développement d’une méthode fiable pour la synthèse de cyclopropane-1,1-diesters utilisant les ylures d’iodonium sera présenté. Finalement, l’accessibilité à plusieurs types d’allènes hautement substitués par l’utilisation de cuprates sera détaillée. Dans une seconde partie, il sera davantage question de l’accessibilité des cyclopropane-1,1-diesters énantioenrichis. Ces derniers sont d’un intérêt particulier, car ils constituent le point de départ de notre méthodologie précédente. Le développement d’une méthode pouvant être utilisée à grande échelle et à faible coût a donc été explorée. Les deux derniers chapitres présenteront donc les tentatives de générer ces cyclopropanes activés par résolution cinétique ou encore par l’hydrogénation asymétrique des cyclopropènes correspondants.

Développement de nouveaux sels Binol-imidazoliums : de la catalyse asymétrique aux applications biologiques

Le 1,1'-bi-2-naphtol ou Binol, présentant une chiralité axiale, est un ligand très utilisé en catalyse asymétrique. Au cours des vingt dernières années, le Binol a servi de synthon à l’élaboration de très nombreux ligands permettant la catalyse asymétrique de tous types de réactions, allant de l’hydrogénation, à l’alkylation, en passant par diverses réactions péricycliques. Le grand intérêt pour ce ligand vient de sa versatilité et des nombreuses possibilités de fonctionnalisation qu’il offre, permettant d’altérer ses propriétés catalytiques à volonté, aussi bien en modifiant son caractère électronique, qu’en introduisant des facteurs stériques autour du site catalytique. Parallèlement aux développements de la catalyse par des dérivés de Binol, le domaine des liquides ioniques a connu un intérêt croissant ces dernières années. Les liquides ioniques, sels dont le point de fusion est inférieur à 100°C, cumulent de nombreuses qualités convoitées : faible pression de vapeur, stabilité thermique et chimique et fort pouvoir de solvatation. Dû à ces propriétés, les liquides ioniques ont principalement été étudiés dans l’optique de développer une gamme de solvants recyclables. Alors que les propriétés des liquides ioniques sont facilement modulables en fonction de l’anion et du cation choisi, le concept de liquide ionique à tâche spécifique va plus loin et propose d’introduire directement, sur le cation ou l’anion, un groupement conférant une propriété particulière. En suivant cette approche, plusieurs ligands ioniques ont été rapportés, par simple couplage d’un cation organique à un ligand déjà connu. Étonnamment, le Binol a fait l’objet de très peu de travaux pour l’élaboration de ligands ioniques. Dans cette thèse, nous proposons l’étude d’une famille de composés de type Binol-imidazolium dont les unités Binol et imidazolium sont séparées par un espaceur méthylène. Différents homologues ont été synthétisés en variant le nombre d’unités imidazolium et leur position sur le noyau Binol, la longueur de la chaîne alkyle portée par les unités imidazolium et la nature du contre-anion. Après une étude des propriétés thermiques de ces composés, l’utilisation des Binol-imidazoliums en tant que ligands dans une réaction asymétrique d’éthylation d’aldéhydes aromatique a été étudiée en milieu liquide ionique. La réaction a été conduite en solvant liquide ionique dans le but de recycler aussi bien le ligand Binol-imidazolium que le solvant, en fin de réaction. Cette étude nous a permis de démontrer que la sélectivité de ces ligands ioniques dépend grandement de leur structure. En effet, seuls les Binols fonctionnalisés en positions 6 et 6’ permettent une sélectivité de la réaction d’éthylation. Alors que les dérivés de Binol fonctionnalisés en positions 3 et 3’ ne permettent pas une catalyse énantiosélective, il a déjà été rapporté que ces composés avaient la capacité de complexer des anions. D’autre part, il a déjà été rapporté par notre groupe, que les composés comportant des unités imidazolium pouvaient permettre le transport d’anions à travers des bicouches lipidiques en fonction de leur amphiphilie. Ceci nous a amenés à la deuxième partie de cette thèse qui porte sur les propriétés ionophores des Binols fonctionnalisés en positions 3 et 3’ par des unités imidazoliums. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés à l’étude de la relation structure-activité et au mécanisme de transport de ces composés. Le transport d’anions étant un processus clé dans la biologie cellulaire, l’activité biologique des composés présentant une activité ionophore dans des systèmes modèles (liposomes) a été étudiée par la suite. L’activité antibactérienne des nos composés a été testée sur quatre souches de bactéries. Il s’est avéré que les composés Binol-imidazolium sont actifs uniquement sur les bactéries Gram positives. Finalement, la cytotoxicité des composés présentant une activité antibactérienne a été étudiée sur des cellules humaines.

Progrès vers la synthèse totale de l'hodgsonox

Ce mémoire présente une poursuite de l’étude vers la synthèse de l’hodgsonox, un sesquiterpénoïde naturel possédant des propriétés insecticides contre la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. L’hodgsonox comporte six centres stéréogènes et trois cycles : un époxyde fusionné à un cycle à cinq chaînons et une fonction éther cyclique à six chaînons doublement allylique. La stratégie de synthèse de l’hodgsonox proposée comporte dix-neuf étapes linéaires. Elle s’appuie sur les travaux préliminaires de Lise Bréthous, étudiante au doctorat, de Nicolas Lévaray, étudiant à la maîtrise, ainsi que du Dr. Ying Dong Lu et de la Dr. Sonia Diab, qui ont tous travaillé précédemment dans le groupe de la Pr. Lebel. La première étape de cette synthèse consiste en une hydrogénation cinétique dynamique de Noyori permettant d’obtenir un seul diastéréoisomère à partir de l’α-acétylbutyrolactone. Une séquence de six étapes linéaires supplémentaires, comprenant l’ouverture de la lactone ainsi qu’une métathèse d’oléfine, permet d’obtenir le cycle à cinq chaînons avec un rendement global de 37%. L’unité isopropyle est par la suite installée par une addition conjuguée pour former un éther d’énol silylé, qui est directement oxydé en la cétone correspondante avec l’acétate de palladium(II). Une réaction d’hydrosilylation subséquente permet d’obtenir la stéréochimie syn attendue de l’unité isopropyle. Par la suite, la carbonylation d’un intermédiaire triflate permet d’obtenir le squelette de base pour la formation de l’éther cyclique. Enfin, le cycle à six chaînons est formé par insertion O−H intramoléculaire d’un diazo avec un rendement global de 2% sur 17 étapes. Les travaux spécifiques de l’auteure comprennent l’évaluation de conditions catalytiques pour l’oxydation de Saegusa de l’éther d’énol silylé. Les trois dernières étapes ont également été explorées par l’auteure. Il s’agit de l’époxydation de la double liaison endocyclique, de l’insertion dans un lien O−H catalysée par un dimère de rhodium, et de la méthylénation. Enfin, l’exploration d’une voie alternative a été entamée. Cette nouvelle voie consiste à former l’éther cyclique par une substitution nucléophile sur un époxyde. La double liaison exo-cyclique serait installée par une simple réaction de déshydratation.