Segmentation d’images intravasculaires ultrasonores

L'imagerie intravasculaire ultrasonore (IVUS) est une technologie médicale par cathéter qui produit des images de coupe des vaisseaux sanguins. Elle permet de quantifier et d'étudier la morphologie de plaques d'athérosclérose en plus de visualiser la structure des vaisseaux sanguins (lumière, intima, plaque, média et adventice) en trois dimensions. Depuis quelques années, cette méthode d'imagerie est devenue un outil de choix en recherche aussi bien qu'en clinique pour l'étude de la maladie athérosclérotique. L'imagerie IVUS est par contre affectée par des artéfacts associés aux caractéristiques des capteurs ultrasonores, par la présence de cônes d'ombre causés par les calcifications ou des artères collatérales, par des plaques dont le rendu est hétérogène ou par le chatoiement ultrasonore (speckle) sanguin. L'analyse automatisée de séquences IVUS de grande taille représente donc un défi important. Une méthode de segmentation en trois dimensions (3D) basée sur l'algorithme du fast-marching à interfaces multiples est présentée. La segmentation utilise des attributs des régions et contours des images IVUS. En effet, une nouvelle fonction de vitesse de propagation des interfaces combinant les fonctions de densité de probabilité des tons de gris des composants de la paroi vasculaire et le gradient des intensités est proposée. La segmentation est grandement automatisée puisque la lumière du vaisseau est détectée de façon entièrement automatique. Dans une procédure d'initialisation originale, un minimum d'interactions est nécessaire lorsque les contours initiaux de la paroi externe du vaisseau calculés automatiquement sont proposés à l'utilisateur pour acceptation ou correction sur un nombre limité d'images de coupe longitudinale. La segmentation a été validée à l'aide de séquences IVUS in vivo provenant d'artères fémorales provenant de différents sous-groupes d'acquisitions, c'est-à-dire pré-angioplastie par ballon, post-intervention et à un examen de contrôle 1 an suivant l'intervention. Les résultats ont été comparés avec des contours étalons tracés manuellement par différents experts en analyse d'images IVUS. Les contours de la lumière et de la paroi externe du vaisseau détectés selon la méthode du fast-marching sont en accord avec les tracés manuels des experts puisque les mesures d'aire sont similaires et les différences point-à-point entre les contours sont faibles. De plus, la segmentation par fast-marching 3D s'est effectuée en un temps grandement réduit comparativement à l'analyse manuelle. Il s'agit de la première étude rapportée dans la littérature qui évalue la performance de la segmentation sur différents types d'acquisition IVUS. En conclusion, la segmentation par fast-marching combinant les informations des distributions de tons de gris et du gradient des intensités des images est précise et efficace pour l'analyse de séquences IVUS de grandes tailles. Un outil de segmentation robuste pourrait devenir largement répandu pour la tâche ardue et fastidieuse qu'est l'analyse de ce type d'images.

Structure et propriétés électroniques de nanotubes de carbone en solution polyélectrolyte

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Fiabilité et changement minimal détectable de mesures obtenues à partir d'images enregistrées par ultrasonographie afin de caractériser l'intégrité du tendon d'Achille

Problématique : La quantification de l’intégrité du tendon d’Achille (TA) représente un défi en réadaptation. L’adoption de mesures quantitatives du TA, extraites à partir d’une image ultrasonographique (QUS), pourrait remédier à cette lacune. Objectifs : 1) Évaluer la fiabilité test-retest et la précision de mesures QUS du TA; 2) Déterminer le meilleur protocole de collecte de mesures QUS à employer en pratique clinique. Méthodologie : Un total de 23 TAs présentant des symptômes d’une tendinopathie achilléenne et 63 TAs asymptomatiques ont été évalués. Pour chaque TA, 8 images ont été enregistrées (2 visites * 2 évaluatrices * 2 images). Différents types de mesures QUS ont été prises : géométriques (épaisseur, largeur, aire), dérivées d’un histogramme des niveaux de gris et dérivées d’une matrice de co-occurrence. Une étude de généralisabilité a quantifié la fiabilité et la précision de chaque mesure QUS et une étude de décision a fait ressortir les meilleurs protocoles de prise de mesures. Résultats : Les mesures géométriques ont démontré une excellente fiabilité et précision. Les mesures dérivées de l’histogramme des niveaux de gris ont démontré une fiabilité et précision médiocres. Les mesures dérivées d’une matrice de co-occurrence ont démontré une fiabilité modérée à excellente et une précision variable. En pratique clinique, il est recommandé de moyenner les résultats de trois images collectées par un évaluateur lors d’une visite. Conclusion : L’utilisation des mesures QUS géométriques permet de quantifier l’intégrité du TA (clinique et recherche). Davantage d’études sur les mesures QUS dérivées d’une matrice de co-occurrence s’avèrent nécessaires.

Role of E3-ligase parkin in mitochondrial quality control in a cardiotoxicity model to anthracyclines

Dues à leur importance croissante dans la dégénérescence musculaire, les mitochondries sont de plus en plus étudiées en relation à diverses myopathies. Leurs mécanismes de contrôle de qualité sont reconnus pour leur rôle important dans la santé mitochondrial. Dans cette étude, nous tentons de déterminer si le déficit de mitophagie chez les souris déficiente du gène Parkin causera une exacerbation des dysfonctions mitochondriales normalement induite par la doxorubicine. Nous avons analysé l’impact de l’ablation de Parkin en réponse à un traitement à la doxorubicine au niveau du fonctionnement cardiaque, des fonctions mitochondriales et de l’enzymologie mitochondriale. Nos résultats démontrent qu’à l’état basal, l’absence de Parkin n’induit pas de pathologie cardiaque mais est associé à des dysfonctions mitochondriales multiples. La doxorubicine induit des dysfonctions respiratoires, du stress oxydant mitochondrial et une susceptibilité à l’ouverture du pore de transition de perméabilité (PTP). Finalement, contrairement à notre hypothèse, l’absence de Parkin n’accentue pas les dysfonctions mitochondriales induites par la doxorubicine et semble même exercer un effet protecteur.

Exact Nonparametric Two-Sample Homogeneity Tests for Possibly Discrete Distributions.

In this paper, we study several tests for the equality of two unknown distributions. Two are based on empirical distribution functions, three others on nonparametric probability density estimates, and the last ones on differences between sample moments. We suggest controlling the size of such tests (under nonparametric assumptions) by using permutational versions of the tests jointly with the method of Monte Carlo tests properly adjusted to deal with discrete distributions. We also propose a combined test procedure, whose level is again perfectly controlled through the Monte Carlo test technique and has better power properties than the individual tests that are combined. Finally, in a simulation experiment, we show that the technique suggested provides perfect control of test size and that the new tests proposed can yield sizeable power improvements.

Associations between area-level unemployment, body mass index, and risk factors for cardiovascular disease in an urban area

INTRODUCTION: Il existe peu d’évidences sur l’association entre le taux de chômage dans le milieu résidentiel (CR) et le risque de maladies cardiovasculaires parmi les résidents de milieux urbains. De plus, on ne sait pas si ce lien diffère entre les deux sexes. Cette thèse a pour objectif de déterminer la direction et la taille de l’association entre le CR et le risque de maladies cardiovasculaires, et d’examiner si cette association varie en fonction du sexe. MÉTHODES: Un sous-échantillon de 342 participants de l’Étude sur les habitudes de vie et la santé dans les quartiers montréalais a rapporté ses habitudes de vie et sa situation socio-économique. Des mesures biologiques et anthropométriques ont été recueillies par une infirmière. Le CR a été opérationnalisé en fonction d’une zone-tampon d’un rayon de 250 m centrée sur la résidence de chacun des participants à l’aide d’un Système d’Information Géographique (SIG). Des équations d’estimation généralisées ont été utilisées afin d’estimer l’association entre le CR et l’Indice de Masse Corporelle (IMC) et un score cumulatif de Risque Cardio-métabolique (RC) représentant la présence de valeurs élevées de cholestérol total, de triglycérides, de lipoprotéines de haute densité et d’hémoglobine glyquée. RÉSULTATS: Après ajustement pour l’âge, le sexe, le tabagisme, les comportements de santé et le statut socio-économique, le fait de vivre dans un endroit classé dans le 3e ou 4e quartile de CR était associé avec un IMC plus élevé (beta pour Q4 = 2.1 kg/m2, IC 95%: 1.02-3.20; beta pour Q3 = 1.5 kg/m2, IC 95%: 0.55-2.47) et un taux plus élevé de risque cardiovasculaires Risque Relatif [RR pour Q4 = 1.82 (IC 95 %: 1.35-2.44); RR pour Q3 = 1.66 (IC 95%: 1.33-2.06)] par rapport au 1er quartile. L'interaction entre le sexe et le CR révèle une différence absolue d’IMC de 1.99 kg/m2 (IC 95%: 0.00-4.01) et un risque supérieur (RR=1.39; IC 95%: 1.06-1.81) chez les femmes par rapport aux hommes. CONCLUSIONS: Le taux de chômage dans le milieux résidentiel est associé à un plus grand risque de maladies cardiovasculaires, mais cette association est plus prononcée chez les femmes.

The importance of the Hedgehog signaling pathway at the level of the blood-brain barrier

La barrière hémato-encéphalique (BHE) protège le système nerveux central (SNC) en contrôlant le passage des substances sanguines et des cellules immunitaires. La BHE est formée de cellules endothéliales liées ensemble par des jonctions serrées et ses fonctions sont maintenues par des astrocytes, celles ci sécrétant un nombre de facteurs essentiels. Une analyse protéomique de radeaux lipidiques de cellules endothéliales de la BHE humaine a identifié la présence de la voie de signalisation Hedgehog (Hh), une voie souvent liées à des processus de développement embryologique ainsi qu’au niveau des tissus adultes. Suite à nos expériences, j’ai déterminé que les astrocytes produisent et secrètent le ligand Sonic Hh (Shh) et que les cellules endothéliales humaines en cultures primaires expriment le récepteur Patched (Ptch)-1, le co-récepteur Smoothened (Smo) et le facteur de transcription Gli-1. De plus, l’activation de la voie Hh augmente l’étanchéité des cellules endothéliales de la BHE in vitro. Le blocage de l’activation de la voie Hh en utilisant l’antagoniste cyclopamine ainsi qu’en utilisant des souris Shh déficientes (-/-) diminue l’expression des protéines de jonctions serrées, claudin-5, occcludin, et ZO-1. La voie de signalisation s’est aussi montrée comme étant immunomodulatoire, puisque l’activation de la voie dans les cellules endothéliales de la BHE diminue l’expression de surface des molécules d’adhésion ICAM-1 et VCAM-1, ainsi que la sécrétion des chimiokines pro-inflammatoires IL-8/CXCL8 et MCP-1/CCL2, créant une diminution de la migration des lymphocytes CD4+ à travers une monocouche de cellules endothéliales de la BHE. Des traitements avec des cytokines pro-inflammatoires TNF-α and IFN-γ in vitro, augmente la production de Shh par les astrocytes ainsi que l’expression de surface de Ptch-1 et de Smo. Dans des lésions actives de la sclérose en plaques (SEP), où la BHE est plus perméable, les astrocytes hypertrophiques augmentent leur expression de Shh. Par contre, les cellules endothéliales de la BHE n’augmentent pas leur expression de Ptch-1 ou Smo, suggérant une dysfonction dans la voie de signalisation Hh. Ces résultats montrent que la voie de signalisation Hh promeut les propriétés de la BHE, et qu’un environnement d’inflammation pourrait potentiellement dérégler la BHE en affectant la voie de signalisation Hh des cellules endothéliales.

Étude de l’implication de la force du signal transmis par le récepteur des cellules T dans le développement et la survie des lymphocytes T mémoires

Suite à la rencontre d’un antigène (Ag) présenté à la surface des cellules présentatrice de l’Ag (CPA), les lymphocytes T naïfs, ayant un récepteur des cellules T (RCT) spécifique de l’Ag, vont proliférer et se différencier en LT effecteurs (1). Suite à l’élimination de l’Ag la majorité des LTe vont mourir par apoptose alors que les restants vont se différencier en LT mémoire (LTm) protégeant l’organisme à long terme. Les mécanismes qui permettent la différenciation des LTe en LTm sont encore inconnus. Pour comprendre comment les LTm CD8+ sont générés à partir des LTe, nous avons émis l’hypothèse que la densité de l’Ag présenté par les CPA peut avoir un impact sur la sélection des LT CD8+ répondant l’Ag à se différencier en LTm. De manière intéressante, nos résultats montrent qu’une immunisation avec des cellules dendritiques (DCs) exprimant un haut niveau de complexe CMH/peptide à sa surface permet le développement de LTm. À l’inverse, le développement des LTm est fortement réduit (10-20X) lorsque les souris sont immunisées avec des DCs exprimant un niveau faible de complexes CMH/peptide à leur surface. De plus, la quantité d’Ag n’a aucune influence ni sur l’expansion des LT CD8+ ni sur l’acquisition de leurs fonctions effectrices, mais affecte de manière critique la génération des LTm. Nos résultats suggèrent que le nombre de RCT engagé lors de la reconnaissance de l’Ag est important pour la formation des LTm. Pour cela nous avons observé par vidéo-microscopie le temps d’interaction entre des LTn et des DCs. Nos résultats montrent que le temps et la qualité de l’interaction sont dépendants de la densité d’Ag présenté par les DCs. Effectivement, nous observons une diminution dans le pourcentage de LT faisant une interaction prolongée avec les DCs quand le niveau d’Ag est faible. De plus, nous observons des variations de l’expression des facteurs de transcription clefs impliqués dans la différenciation des LTm tels qu’Eomes, Bcl-6 et Blimp-1. Par ailleurs, la densité d’Ag fait varier l’expression du Neuron-derived orphan nuclear receptor 1 (Nor-1). Nor-1 est impliqué dans la conversion de Bcl-2 en molécule pro-apoptotique et contribue à la mort par apoptose des LTe pendant la phase de contraction. Notre modèle propose que la densité de l’épitope contrôle la génération des CD8+ LTm. Une meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans la génération des LTm permettra le développement de meilleures stratégies pour la génération de vaccin. Dans un second temps, nous avons évalué le rôle du signal RCT dans l’homéostasie des LTm. Pour ce faire, nous avons utilisé un modèle de souris transgénique pour le RCT dont son expression peut être modulée par un traitement à la tétracycline. Ce système nous a permis d’abolir l’expression du RCT à la surface des LTm. De manière intéressante, en absence de RCT exprimé, les LTm CD8+ peuvent survivre à long terme dans l’organisme et rester fonctionnels. De plus, une sous population des LTm CD4+ a la capacité de survivre sans RCT exprimé dans un hôte lymphopénique alors que l’autre sous population nécessite l’expression du RCT.

Caractérisation des complexes ribonucléoprotéiques de Staufen1 et Staufen2

Dans la cellule, chaque ARNm se doit d’être régulé finement au niveau transcriptionnel, bien entendu, mais également au niveau de sa traduction, de sa dégradation ainsi que de sa localisation intracellulaire, et ce, afin de permettre l’expression de chaque produit protéique au moment et à l’endroit précis où son action est requise. Lorsqu’un mécanisme physiologique est mis de l’avant dans la cellule, il arrive souvent que plusieurs ARNm se doivent d’être régulés simultanément. L’un des moyens permettant d’orchestrer un tel processus est de réguler l’action d’une protéine commune associée à chacun de ces ARNm, via un mécanisme post-traductionnel par exemple. Ainsi l’expression d’un groupe précis d’ARNm peut être régulée finement dans le temps et dans l’espace selon les facteurs protéiques auxquels il est associé. Dans l’optique d’étudier certains de ces complexes ribonucléoprotéiques (mRNP), nous nous sommes intéressés aux isoformes et paralogues de Staufen, une protéine à domaine de liaison à l’ARN double-brin (dsRBD) impliquée dans de nombreux aspects de la régulation post-transcriptionnelle, tels la dégradation, la traduction ou encore la localisation d’ARNm. Chez la drosophile, un seul gène Staufen est exprimé alors que chez les mammifères, il existe deux paralogues de la protéine, soit Stau1 et Stau2, tous deux possédant divers isoformes produits suite à l’épissage alternatif de leur gène. Stau1 et Stau2 sont identiques à 50%. Les deux isoformes de Stau2, Stau259 et Stau262 ne diffèrent qu’en leur extrémité N-terminale. En effet, alors que Stau259 arbore un dsRBD1 tronqué, celui de Stau262 est complet. Ces observations introduisent une problématique très intéressante à laquelle nous nous sommes attaqué : ces différentes protéines, quoique très semblables, font-elles partie de complexes ribonucléoprotéiques distincts ayant des fonctions propres à chacun ou, au contraire, vu cette similarité de séquence, travaillent-elles de concert au sein des mêmes complexes ribonucléoprotéiques? Afin d’adresser cette question, nous avons entrepris d’isoler, à partir de cellules HEK293T, les différents complexes de Stau1 et Stau2 par la technique d’immunoprécipitation. Nous avons isolé les ARNm associés à chaque protéine, les avons identifiés grâce aux micropuces d’ADN et avons confirmé nos résultats par RT-PCR. Malgré la présence d’une population commune d’ARNm associée à Stau1 et Stau2, la majorité des transcrits identifiés furent spécifiques à chaque orthologue. Cependant, nous avons remarqué que les diverses populations d’ARNm participaient aux mêmes mécanismes de régulation, ce qui suggère que ces deux protéines possèdent des rôles complémentaires dans la mise en œuvre de divers phénomènes cellulaires. Au contraire, les transcrits associés à Stau259 et Stau262 sont davantage similaires, indiquant que celles-ci auraient des fonctions plutôt semblables. Ces résultats sont très intéressants, car pour la première fois, nous avons identifié des populations d’ARNm associées aux isoformes Stau155, Stau259 et Stau262. De plus, nous les avons analysées en parallèle afin d’en faire ressortir les populations spécifiques à chacune de ces protéines. Ensuite, connaissant l’importance de Stau2 dans le transport dendritique d’ARNm, nous avons cherché à caractériser les complexes ribonucléoprotéiques neuronaux associés à celle-ci. Dans un premier temps et à l’aide de la technique d’immunoprécipitation, nous avons identifié une population d’ARNm neuronaux associés à Stau2. Plus de 1700 ARNm montraient une présence d’au moins huit fois supérieure dans le précipité obtenu avec l’anticorps anti-Stau2 par rapport à celui obtenu avec le sérum pré-immun. Ces ARNm codent pour des protéines impliquées dans des processus de modifications post-traductionnelles, de traduction, de transport intracellulaire et de métabolisme de l’ARN. De façon intéressante, cette population d’ARNm isolée du cerveau de rat est relativement différente de celle caractérisée des cellules humaines HEK293T. Ceci suggère que la spécificité d’association Stau2-ARNm peut diffèrer d’un tissu à un autre. Dans un deuxième temps, nous avons isolé les protéines présentes dans les complexes ribonucléoprotéiques obtenus de cerveaux de rat et les avons identifiées par analyse en spectrométrie de masse. De cette façon, nous avons identifié au sein des particules de Stau2 des protéines liant l’ARN (PABPC1, hnRNPH1, YB1, hsc70), des protéines du cytosquelette (α- et β-tubuline), de même que la protéine peu caractérisée RUFY3. En poussant davantage la caractérisation, nous avons établi que YB1 et PABPC1 étaient associées à Stau2 grâce à la présence de l’ARN, alors que la protéine hsc70, au contraire, interagissait directement avec celle-ci. Enfin, cette dernière association semble être modulable par l’action de l’ATP. Ce résultat offre de nombreuses possibilités quant à la régulation de la fonction de Stau2 et/ou de son mRNP. Entre autres, cette étude suggère un mécanisme de régulation de la traduction au sein de ces particules. Pour faire suite à la caractérisation des mRNP de Stau, nous avons voulu déterminer au niveau neurophysiologique l’importance de ceux-ci. Comme l’étude de Stau2 avait déjà été entreprise préalablement par un autre laboratoire, nous avons décidé de concentrer notre étude sur le rôle de Stau1. Ainsi, nous avons démontré que celle-ci était nécessaire à la mise en place d’une forme de plasticité synaptique à long terme, la forme tardive de potentialisation à long terme ou L-LTP, dépendante de la transcription et de l’activité des récepteurs NMDA. La transmission de base, de même que la faculté de ces épines à faire de la E-LTP, la forme précoce de potentialisation à long terme, et la dépression à long terme ou LTD sont conservées. Ceci indique que les épines conservent la capacité d’être modulées. Ainsi, l’inhibition de la L-LTP, suite à la sous-expression de Stau1, n’est pas simplement due à la perte d’éléments fonctionnels, mais réside plutôt dans l’incapacité de ceux-ci à induire les changements synaptiques spécifiquement nécessaires à la mise en place de la L-LTP. De plus, au niveau synaptique, la sous-expression de Stau1 réduit à la fois l’amplitude et la fréquence des mEPSC. Ces résultats concordent avec l’observation que la sous-expression de Stau1 augmente significativement la proportion d’épines allongées et filopodales, des épines formant des synapses dites silencieuses. Par le fait même, elle diminue le nombre d’épines fonctionnelles, de forme dite normale. Ainsi, nous avons été en mesure de démontrer que l’absence, au niveau neuronal, de la protéine Stau1 induisait un déficit probable dans la localisation et/ou la traduction d’ARNm responsable de la restructuration de l’épine et de facteurs nécessaires à la mise en place de la L-LTP. En conclusion, nous avons participé à lever le voile sur la composition et l’importance des complexes ribonucléoprotéiques de Stau1 et Stau2. Nous avons identifié des populations distinctes et communes d’ARNm associées aux différents isoformes de Stau, à partir des mRNP présents au sein des cellules HEK293. De plus, nous avons réussi à mettre à l’avant plan certaines composantes des mRNP neuronaux de Stau2, dont un partenaire protéique direct, hsc70, partenaire dont l’association est modulable par l’action de l’ATP, ainsi qu’une population neuronale de transcrits d’ARNm. Enfin, nous avons mis en lumière l’importance de Stau1 dans la morphologie des épines dendritiques ainsi que dans le phénomène de la plasticité synaptique.

Role of the protein tyrosine phosphatase DEP-1 in Src activation and the mediation of biological cell functions of endothelial and breast cancer cells

L’implication des protéines tyrosines phosphatases (PTPs) dans la régulation de la signalisation et la médiation des fonctions cellulaires a été bien établie dans les dernières années. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels les PTPs régulent les processus fondamentaux tels que l’angiogenèse demeurent méconnus. Il a été rapporté que l’expression de la PTP DEP-1 (Density-enhanced phosphatase 1) augmente avec la densité cellulaire et corrèle avec la déphosphorylation du récepteur VEGFR2. Cette déphosphorylation contribue à l’inhibition de contact dans les cellules endothéliales à confluence et diminue l’activité du VEGFR2 en déphosphorylant spécifiquement ses résidus catalytiques Y1054/1059. De plus, la plupart des voies de signalisation en aval du VEGFR2 sont diminuées sauf la voie Src-Gab1-AKT. DEP-1 déphosphoryle la Y529 de Src et contribue à la promotion de la survie dans les cellules endothéliales. L’objectif de cette thèse est de mieux définir le rôle de DEP-1 dans la régulation de l’activité de Src et les réponses biologiques dans les cellules endothéliales. Nous avons identifié les résidus Y1311 et Y1320 dans la queue C-terminale de DEP-1 comme sites majeurs de phosphorylation en réponse au VEGF. La phosphorylation de ces résidus est requise pour l’activation de Src et médie le remodelage des jonctions cellules-cellules dépendantes de Src. Ce remodelage induit la perméabilité, l’invasion et la formation de capillaires en réponse au VEGF. Nos résultats démontrent que la phosphorylation de DEP-1 sur résidu tyrosine est requise pour diriger la spécificité de DEP-1 vers son substrat Src. Les travaux révèlent pour la première fois un rôle positif de DEP-1 sur l’induction du programme angiogénique des cellules endothéliales. En plus de la phosphorylation sur tyrosine, DEP-1 est constitutivement phosphorylé sur la thréonine 1318 situé à proximité de la Y1320 en C-terminal. Cette localisation de la T1318 suggère que ce résidu pourrait être impliqué dans la régulation de la Y1320. En effet, nous avons observé que la T1318 de DEP-1 est phosphorylée potentiellement par CK2, et que cette phosphorylation régule la phosphorylation de DEP-1 sur tyrosine et sa capacité de lier et d’activer Src. En accord avec ces résultats, nos travaux révèlent que la surexpression du mutant DEP-1 T1318A diminue le remodelage des jonctions cellules-cellules et par conséquent la perméabilité. Nos résultats suggèrent donc que la T1318 de DEP-1 constitue un nouveau mécanisme de contrôle de la phosphorylation sur tyrosine et que ceci résulte en l’activation de Src et l’induction des fonctions biologiques des cellules endothéliales en réponse au VEGF. Suite à ces travaux dans les cellules endothéliales qui démontrent un rôle positif de DEP-1 dans la médiation des réponses angiogéniques, nous avons voulu approfondir nos connaissances sur l’implication potentielle de DEP-1 dans les cellules cancéreuses où l’activité de Src est requise pour la progression tumorale. Malgré le rôle connu de DEP-1 comme suppresseur tumoral dans différents types de cancer, nous avons émis l’hypothèse que DEP-1 pourrait promouvoir les fonctions biologiques dépendantes de Src telles que la migration et l’invasion dans les cellules cancéreuses. Ainsi, nous avons observé que l’expression de DEP-1 est plus élevée dans les lignées basales de cancer du sein qui sont plus invasives comparativement aux lignées luminales peu invasives. Dans les lignées basales, DEP-1 active Src, médie la motilité cellulaire dépendante de Src et régule la localisation des protéines impliquées dans l’organisation du cytosquelette. L’analyse d’un micro-étalage de tissu a révélé que l’expression de DEP-1 est associée avec une réduction tendencielle de survie des patients. Nos résultats proposent donc, un rôle de promoteur tumoral pour DEP-1 dans la progression du cancer du sein. Les travaux présentés dans cette thèse démontrent pour la première fois que DEP-1 peut agir comme promoteur des réponses angiogéniques et du phénotype pro-invasif des lignées basales du cancer du sein probablement du à sa capacité d’activer Src. Nos résultats suggèrent ainsi que l’expression de DEP-1 pourrait contribuer à la progression tumorale et la formation de métastases. Ces découvertes laissent donc entrevoir que DEP-1 représente une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour contrer l’angiogenèse et le développement du cancer.